Las anomalías cromosómicas, que pueden ser numéricas o estructurales, son causa importante de
defectos al nacimiento y abortos espontáneos. Se calcula que 50% de las concepciones termina en
aborto espontáneo y que 50% de estos productos de aborto tiene anomalías cromosómicas
importantes. Así, alrededor de 25% de los embriones tiene un defecto cromosómico importante. Las
anomalías cromosómicas más frecuentes en los productos de aborto son 45,X (síndrome de Turner),
triploidía y trisomía 16. Las anomalías cromosómicas son responsables de 10% de los defectos
congénitos principales, y las mutaciones genéticas generan un 8% adicional.
Anomalías numéricas
La célula somática humana normal contiene 46 cromosomas; el gameto normal contiene 23. Las
células somáticas normales son diploides, o 2n; los gametos normales son haploides, o n.
Euploidía se refiere a cualquier múltiplo exacto de n (p. ej., diploide o triploide). Aneuploidía se
refiere a cualquier número cromosómico que no sea euploide; suele aplicarse cuando existe un
cromosoma adicional (trisomía) o cuando falta uno (monosomía). Las anomalías del número de
cromosomas pueden originarse durante la división meiótica o la mitótica. En la meiosis dos
miembros de un par de cromosomas homólogos de ordinario se separan durante la primera división
meiótica, de tal modo que cada célula hija recibe un miembro de cada par (Fig. 2-6 A). En ocasiones,
no obstante, no ocurre la separación (no disyunción) y los dos miembros del par se desplazan hacia
una célula (Fig. 2-6 B, C). Como consecuencia de la no disyunción cromosómica, una célula recibe
24 cromosomas en tanto la otra recibe 22, y no los 23 normales. Cuando en el momento de la
fecundación un gameto que tiene 23 cromosomas se une a otro que tiene 24 o 22 cromosomas, se
obtiene un nuevo ser que puede tener ya sea 47 cromosomas (trisomía) o 45 cromosomas
(monosomía). La no disyunción, que ocurre ya sea durante la primera o la segunda división meiótica
de las células germinales, puede implicar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. En la mujer
la incidencia de anomalías cromosómicas, entre ellas la no disyunción, se incrementa con la edad, en
particular a partir de los 35 años.
En ocasiones los cromosomas se rompen y partes de un cromosoma se unen a otro. Estas
translocaciones pueden ser balanceadas, en cuyo caso la rotura y el empalme implican a dos
cromosomas, pero no se pierde material genético relevante, por lo que los individuos son normales;
por otra parte, pueden ser desbalanceadas, caso en el cual una parte de un cromosoma se pierde y
esto da origen a un fenotipo alterado. Por ejemplo, las translocaciones desbalanceadas entre los
brazos largos de los cromosomas 14 y 21 durante la primera o la segunda divisiones meióticas dan
origen a gametos con una copia adicional del cromosoma 21, una de las causas del síndrome de
Down (Fig. 2-7). Las translocaciones son en particular comunes entre los cromosomas 13, 14, 15, 21
y 22, debido a que se agrupan durante la meiosis.
FIGURA 2-6 A. Divisiones de maduración normales. B. No disyunción en la primera división
meiótica. C. No disyunción en la segunda división meiótica.
TRISOMÍA 21 (SÍNDROME DE DOWN)
El síndrome de Down se debe a la presencia de una copia adicional del cromosoma 21 (trisomía
21) (Fig. 2-8). Las características de los niños con síndrome de Down incluyen retraso del
crecimiento, grados variables de discapacidad intelectual, anomalías craneofaciales como fisuras
palpebrales oblicuas, pliegues epicánticos (redundancia cutánea en el ángulo palpebral interno),
aplanamiento facial y pabellones auriculares pequeños, defectos cardiacos e hipotonía (Fig. 2-9).
Estos individuos también tienen más riesgo de desarrollar leucemia, infecciones, disfunción tiroidea
y envejecimiento prematuro. Por otra parte, se observa un incremento de la frecuencia e inicio más
temprano de la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down. En 95% de los casos
el síndrome se debe a la trisomía 21 que deriva de una no disyunción meiótica, y en 75% de estas
instancias la no disyunción ocurre durante la formación del ovocito. La incidencia del síndrome de
Down se aproxima a 1 de cada 2 000 productos de la concepción en mujeres menores de 25 años.
Este riesgo se incrementa con la edad materna, hasta 1 en 300 a los 35 años, y 1 en 100 a los 40
En cerca de 4% de los casos de síndrome de Down existe una translocación desbalanceada entre
el cromosoma 21 y los cromosomas 13, 14, 15 o 21 (Fig. 2-7). El 1% remanente se produce por
mosaicismo, consecuencia de una concepción trisómica seguida por la pérdida del cromosoma
adicional en algunas células durante la mitosis. Estos individuos cursan con mosaicismo, en que
algunas de sus células tienen un número cromosómico normal y otras tienen trisomía. Pueden
mostrar pocas o muchas de las características del síndrome de Down.
FIGURA 2-7 A. Translocación de los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 desde el nivel del
centrómero. La pérdida de los brazos cortos carece de relevancia clínica y estos individuos muestran
un fenotipo normal, no obstante existe el riesgo de que sus hijos tengan translocaciones
desbalanceadas. B. Cariotipo con translocación del cromosoma 21 al 14, que origina síndrome de
Down.
TRISOMÍA 18 (SÍNDROME DE EDWARDS)
Los pacientes con trisomía 18 muestran las características siguientes: discapacidad intelectual,
defectos cardiacos congénitos, pabellones auriculares de implantación baja y flexión de dedos y
manos (Fig. 2-10). Además, los pacientes a menudo presentan micrognatia, anomalías renales,
sindactilia y malformaciones del sistema esquelético. La incidencia de este trastorno se aproxima a 1
en 5 000 neonatos. Entre las 10 semanas de la gestación y el término se pierde 85% de los fetos, en
tanto los que nacen vivos suelen morir antes de los 2 meses de edad. Alrededor de 5% vive más de
un año.
TRISOMÍA 13 (SÍNDROME DE PATAU)
Las anomalías principales en la trisomía 13 son discapacidad intelectual, holoprosencefalia,
defectos cardiacos congénitos, sordera, labio y paladar hendidos, y defectos oftálmicos como
microoftalmía, anoftalmía y coloboma (Fig. 2-11). La incidencia de esta anomalía se aproxima a 1
por 20 000 nacidos vivos, y más de 90% de estos neonatos muere durante el primer mes tras el
nacimiento. Alrededor de 5% vive más de un año.
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Las características clínicas del síndrome de Klinefelter, que sólo se identifica en varones y suelen
detectarse mediante amniocentesis, son esterilidad, atrofia testicular, hialinización de los túbulos
seminíferos y, por lo general, ginecomastia. Las células cuentan con 47 cromosomas, con un
complemento de cromosomas sexuales de tipo XXY, y en alrededor de 80% de los casos se
identifica un corpúsculo de cromatina sexual (cuerpo de Barr: se forma por la condensación de
un cromosoma X inactivado; el cuerpo de Barr también existe en mujeres normales debido a que uno
de los cromosomas X es normal que se inactive). Su incidencia se aproxima a 1 en 500 varones. La
no disyunción de los homólogos XX es el evento etiológico más frecuente. En ocasiones los
pacientes con síndrome de Klinefelter tienen 48 cromosomas: 44 autosomas y cuatro cromosomas
sexuales (48,XXXY). Si bien la discapacidad intelectual no suele formar parte del síndrome, a
mayor número de cromosomas X, mayor probabilidad de que exista cierto grado de disfunción
cognitiva.
SÍNDROME DE TURNER
El síndrome de Turner, con un cariotipo 45,X, es la única monosomía compatible con la vida.
Incluso en esta situación, 98% de todos los fetos con el síndrome se aborta de manera espontánea.
Los pacientes que sobreviven tienen un aspecto femenino inconfundible (Fig. 2-12), y se
caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y talla baja. Otras anomalías
relacionadas comunes son cuello alado, linfedema en extremidades, deformidades esqueléticas y
tórax amplio con hipertelorismo mamario. Alrededor de 55% de las pacientes afectadas presenta
monosomía del cromosoma X y carece de cuerpo de Barr por efecto de la no disyunción. En 80% de
estas pacientes la causa es la no disyunción del gameto del varón. En el porcentaje restante, la causa
corresponde a anomalías estructurales del cromosoma X o a la no disyunción mitótica, que origina
mosaicismo.
SÍNDROME DE TRIPLE X
Las pacientes con síndrome de triple X (47,XXX) a menudo no se diagnostican por sus
características físicas discretas. Sin embargo, a menudo estas niñas tienen problemas del lenguaje y
la autoestima. Cuentan con dos cuerpos de cromatina sexual en sus células.
Anomalías estructurales
Las anomalías cromosómicas estructurales, que afectan a uno o más suelen derivar de la rotura de
un cromosoma. Se ha sugerido que estas roturas son producto de factores ambientales, como virus,
radiación y fármacos, pero la evidencia no es concluyente. El resultado de la rotura depende de lo
que ocurre con los segmentos desprendidos. En algunos casos, el segmento roto de un cromosoma se
pierde, y el neonato con una deleción parcial del cromosoma desarrolla anomalías. Un síndrome
bien conocido, que se debe a la deleción parcial del brazo corto del cromosoma 5, es el síndrome de
cri du chat. Los neonatos afectados tienen un llanto similar al maullido de un gato, microcefalia
(cabeza pequeña), discapacidad intelectual y cardiopatía congénita. Se sabe que muchos otros
síndromes más bien raros son consecuencia de una deleción cromosómica parcial.
Las microdeleciones, que afectan sólo a pocos genes contiguos, pueden generar un síndrome
por microdeleción o un síndrome por genes contiguos. Los sitios en que ocurren estas deleciones,
denominados complejos de genes contiguos, suelen identificarse mediante hibridización in situ
con fluorescencia (FISH; véase p. 24). Un ejemplo de una microdeleción ocurre en el brazo largo
del cromosoma 15 (15q11–15q13) (Nota: los cromosomas tienen un brazo largo, que se designa “q”,
y un brazo corto, que se denomina “p”, según la posición de su centrómero). Cuando la
microdeleción ocurre en el cromosoma materno da origen al síndrome de Angelman, y los niños
padecen discapacidad intelectual, no pueden hablar, muestran un desarrollo motor deficiente y
tienden a cursar con periodos espontáneos y prolongados de risa (Fig. 2-13). Si la microdeleción
ocurre en el cromosoma paterno el resultado es el síndrome de Prader-Willi. Los individuos
afectados se caracterizan por hipotonía, obesidad, discapacidad intelectual, hipogonadismo y
criptorquidia (Fig. 2-14). Las características que se expresan de manera diferencial cuando el
material genético que las origina proviene de la madre o del padre son ejemplos de impronta
genómica. Otros síndromes de genes contiguos pueden heredarse de cualquiera de los padres, entre
ellos el síndrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retraso del desarrollo, crisis convulsivas, y
anomalías cardiacas y faciales que derivan de una deleción 17p3) y la mayor parte de los casos del
síndrome 22q11 (defectos palatinos, defectos cardiacos troncoconales, retraso del desarrollo del
lenguaje, anomalías del aprendizaje y un trastorno similar a la esquizofrenia, que derivan de una
deleción en la región 22q11).
Los sitios frágiles son regiones cromosómicas que muestran propensión a separarse o romperse
durante ciertas manipulaciones celulares. Por ejemplo, pueden identificarse sitios frágiles al cultivar
los linfocitos de un paciente en un medio con deficiencia de folato. Si bien se han definido sitios
frágiles numerosos constituidos por repeticiones CGG, sólo los existentes en el gen FMRI del
brazo largo del cromosoma X (Xq27) se han correlacionado con una alteración del fenotipo
denominada síndrome de X frágil. En la región promotora del gen de los individuos afectados
existen más de 200 repeticiones, en comparación con 6 a 54 en sujetos normales. El síndrome de X
frágil se caracteriza por discapacidad intelectual, pabellones auriculares grandes, mandíbula
prominente y testículos grandes. El síndrome se observa en 1 de cada 5 000 individuos; son los
varones los que se afectan de manera exclusiva, situación que pudiera explicar la preponderancia de
pacientes de sexo masculino con disfunción cognitiva. El síndrome de X frágil es el segundo más
frecuente, después del síndrome de Down, como causa de discapacidad intelectual por anomalías
genéticas.
Mutaciones genéticas
Muchas malformaciones congénitas en el humano son hereditarias y algunas muestran un patrón
claro de herencia mendeliana. Muchos defectos congénitos pueden atribuirse en forma directa a un
cambio de la estructura o la función de un solo gen, de donde deriva el concepto de mutación de
gen único. Se calcula que este tipo de defecto genera alrededor de 8% de todas las malformaciones
en el humano.
Excepto por los cromosomas X y Y en el varón, los genes existen en pares, o alelos, de tal modo
que se cuenta con dos tantos de cada determinante genético: uno de la madre y otro del padre. Si un
gen mutante genera una anomalía en una dosis única, no obstante la presencia de un alelo normal, se
trata de una mutación dominante. Si para que ocurra la anomalía es necesario que los dos alelos
tengan mutación (doble dosis) o si la mutación está ligada al X (ocurre en el cromosoma X) en un
varón, se trata de una mutación recesiva. Las variaciones de los efectos de los genes mutantes
pueden ser consecuencia de factores modificadores.
En algunos casos las mutaciones ocurren en una célula al tiempo que un embrión se desarrolla. Si
la mutación ocurre en una célula somática el individuo mostrará mosaicismo (tendrá más de una
línea genética celular) y algunas células tendrán la mutación pero otras no. Si la mutación ocurre en
una célula de la línea germinal (óvulo o espermatozoide), la consecuencia es el mosaicismo de línea
germinal. En este caso, el progenitor no expresa la anomalía o la enfermedad debido a que sus
células somáticas son normales. Sin embargo, puede transmitir el defecto a varios de sus hijos.
La aplicación de las técnicas de biología molecular ha incrementado el conocimiento en torno a
los genes responsables del desarrollo normal. A su vez, el análisis genético de los síndromes en el
humano ha demostrado que las mutaciones en muchos de estos mismos genes son responsables de
ciertas anomalías congénitas y enfermedades de la niñez. Por ende, el vínculo entre los genes
principales del desarrollo y su papel en los síndromes clínicos se está haciendo más claro.
Además de inducir malformaciones congénitas, las mutaciones pueden causar errores innatos
del metabolismo. Estas enfermedades, entre las que fenilcetonuria, homocistinuria y
galactosemia son las mejor conocidas, pueden acompañarse de varios grados de discapacidad
intelectual, o provocarlos, si no se instituyen dietas y una atención médica apropiadas
Técnicas de diagnóstico para identificar las anomalías genéticas
El análisis citogenético se utiliza para determinar el número y la integridad de los cromosomas.
Para esta técnica se requieren células en división, lo que suele implicar la siembra de cultivos
celulares que se detienen en la metafase mediante un tratamiento químico. Los cromosomas se tratan
con tinción de Giemsa para revelar patrones de bandas claras y oscuras (bandas G; Fig. 2-7)
específicos de cada cromosoma. Cada banda corresponde a entre 5 a 10 × 106 pares de bases de
ADN, que pueden incluir desde pocos hasta varios cientos de genes. En fecha reciente se
desarrollaron técnicas de bandeo de alta resolución en metafase, que revelan números mayores de
bandas correspondientes a porciones incluso menores de ADN, lo que facilita el diagnóstico de
deleciones pequeñas.
Las técnicas moleculares, como la hibridización in situ con fluorescencia (FISH), recurren a
sondas de ADN específicas para identificar la ploidía de unos cuantos cromosomas específicos, y
para detectar microdeleciones. Las sondas fluorescentes se hibridizan a los cromosomas o a los loci
genéticos utilizando células colocadas sobre un portaobjetos, y los resultados se visualizan mediante
microscopia de fluorescencia (Fig. 2-15).
Los microarreglos recurren a segmentos de secuencias específicas de ADN (sondas) anclados a
una superficie sólida, por lo general cristal o silicón (chips Affymetrix). Estas sondas pueden ser una
secuencia corta de un gen o algún otro elemento de ADN, que se utiliza para hibridizarse con una
muestra de ADNc o ARNc (la muestra objetivo). La hibridización de las sondas con las secuencias
de interés se detecta y cuantifica utilizando fluorescencia u otras técnicas. Los resultados permiten
detectar polimorfismos de un solo nucleótido, mutaciones y cambios en los niveles de expresión.
Algunas compañías ofrecen en la actualidad este tipo de técnicas a nivel comercial para cualquier
persona que desee analizar o secuenciar su genoma.
La secuenciación del exoma representa una estrategia nueva para identificar mutaciones y
polimorfismos (cambios de un solo nucleótido [SNP] en una secuencia de ADN) responsables de
defectos congénitos y enfermedades. Con esta técnica sólo se secuencian las regiones codificadoras
(exones) del genoma. En conjunto, estas regiones modificadoras constituyen el exoma y representan
sólo 1% de todo el genoma humano, lo que hace que su secuenciación sea más práctica que la de
todo el genoma. Puesto que la mayor parte de las variantes genéticas está contenida en la región
codificadora de las proteínas, la técnica es una alternativa eficiente para descubrir estas diferencias.
La técnica también es superior a estrategias más antiguas que dependían de estudios de vinculación
seguidos por clonación posicional (búsqueda de genes candidatos en regiones específicas de los
cromosomas) debido a que estas técnicas requerían un gran número de individuos afectados en una
familia y no podían aplicarse al estudio de individuos afectados provenientes de distintas familias.
En contraste, la secuenciación del exoma puede identificar una mutación causal en un solo individuo
afectado si también pueden secuenciarse los exomas de ambos progenitores. Incluso la
secuenciación de individuos afectados pertenecientes a distintas familias pueden tener éxito, sin
importar el parentesco. A pesar de esto, debe recordarse que la secuenciación del exoma sólo
permite identificar variantes que alteran las proteínas ubicadas en las regiones codificadoras de los
genes. Otras anomalías genéticas que inducen defectos congénitos y se ubican fuera de la región
codificadora deben identificarse mediante secuenciación de todo el genoma, pero en este momento
el gasto y el tiempo que se requieren para conducir estos estudios son prohibitivos.
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