Transcripcion Genetica

Los genes están contenidos en un complejo de ADN y proteínas (en su mayoría, histonas) denominado cromatina, y su unidad estructural básica es el nucleosoma (Fig. 1-1). 

Cada nucleosoma está compuesto por un octámero de proteínas histonas y alrededor de 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas mismos forman cúmulos al enlazarse al ADN ubicado entre ellos (ADN de enlace), con otras proteínas histonas (histonas H1; Fig. 1-1). 

Los nucleosomas mantienen el ADN enrollado con firmeza, de tal modo que la traducción puede atenuarse o limitarse. En este estado inactivo la cromatina adquiere un aspecto que recuerda a un collar de perlas, formadas por los nucleosomas sobre el hilo de ADN, y se le denomina heterocromatina. 

Para que la transcripción pueda tener lugar, el ADN que forma cada perla debe desenrollarse. En este estado de relajación o desenrollamiento, la cromatina se conoce como eucromatina.

FIGURA 1-1 Ilustración en que se observan los nucleosomas que forman la unidad básica de la cromatina. Cada nucleosoma está constituido por un octámero de proteínas histonas y alrededor de 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas se unen para formar cúmulos por medio del ADN de enlace y otras proteínas histonas. 

Los genes residen en la cadena de ADN y contienen dos regiones: exones, que pueden transcribirse en proteínas, e intrones, dispersos entre los exones y que se transcriben para formar proteínas pero se eliminan en el procesamiento post-transcripcional (Fig. 1-2). 

Además de los exones y los intrones, un gen típico incluye lo siguiente: una región promotora que se une a la polimerasa del ARN para dar inicio a la transcripción; un sitio de inicio de la transcripción; un sitio de inicio de la traducción para identificar al primer aminoácido de la proteína; un codón de terminación de la traducción; y una región 3’ que no se traduce e incluye una secuencia (el sitio de adición de cola poli A) que ayuda a estabilizar al ARNm, le permite salir del núcleo y luego ser traducido en una proteína (Fig. 1-2). 

Por convención, las regiones 5’ y 3’ de un gen se especifican con relación al ARN que se transcribe a partir del gen. Así, el ADN se transcribe del extremo 5’ al 3’, y la región promotora se ubica en un sitio proximal a aquél en que inicia la transcripción (Fig. 1-2). La región promotora, sitio en que se une la polimerasa del ARN, suele contener la secuencia TATA, y a este sitio se denomina caja TATA (Fig. 1-2).

 

FIGURA 1-2 Ilustración de un gen “típico” en que se aprecia la región promotora que contiene la caja TATA; exones que contienen secuencias de ADN que se traducen en proteínas; intrones; el sitio de inicio de la transcripción; el sitio de inicio de la traducción, que designa el código para el primer aminoácido de una proteína; y regiones 3’ que no se traducen, entre las que se encuentran el sitio de adición de la cola poli A, que participa en la estabilización del ARNm y le permite tanto salir del núcleo como ser traducido en una proteína.. 

Sin embargo, para poder unirse a ese sitio, la polimerasa requiere proteínas adicionales denominadas factores de transcripción (Fig. 1-3). 

Los factores de transcripción tienen un dominio de unión al ADN específico, además de un dominio de transactivación que activa o inhibe la transcripción del gen a cuyo promotor o potenciador se une.

En combinación con otras proteínas, los factores de transcripción activan o reprimen la expresión genética al hacer que el complejo del nucleosoma de ADN se desenrolle, al liberar a la polimerasa de modo que pueda transcribir la plantilla de ADN, y al evitar que se formen nucleosomas nuevos.

Los potenciadores son elementos reguladores del ADN que activan la utilización de los promotores para controlar su eficiencia y la velocidad de la transcripción a partir del promotor. Los potenciadores pueden ubicarse en cualquier sitio de la cadena de ADN y no tienen que ubicarse cerca del promotor. 

Al igual que los promotores, los potenciadores se unen a factores de transcripción (por medio del dominio de transactivación del factor de transcripción) y se utilizan para regular el momento en que se expresa un gen y su localización específica en la célula. 

Por ejemplo, potenciadores independientes en un gen pueden utilizarse para indicarle que se exprese en distintos tejidos. El factor de transcripción PAX6, que participa en el desarrollo del páncreas, el ojo y el tubo neural cuenta con tres potenciadores independientes, cada uno de los cuales regula la expresión genética en el tejido correspondiente. 

Los potenciadores actúan al modificar la cromatina para exponer al promotor, o al facilitar la unión de la polimerasa del ARN.  En ocasiones, los potenciadores pueden inhibir la transcripción y se denominan silenciadores. Este fenómeno permite al factor de transcripción activar un gen al

tiempo que silencia a otro, gracias a su unión a distintos potenciadores. 

Así, los factores de transcripción también poseen un dominio de unión al ADN específico para una región de la cadena, además de un dominio transactivador que se une a un promotor o potenciador, y activa o inhibe al gen regulado por estos elementos.

FIGURA 1-3

Ilustración que muestra la unión de la polimerasa tipo II del ARN al sitio de la caja TATA de la región promotora de un gen. 

Para esta unión se requiere un complejo de proteínas, además de una proteína adicional denominada factor de transcripción. 

Los factores de transcripción cuentan con su propio y específico dominio de unión al ADN, y actúan para regular la expresión genética. 

La metilación del ADN reprime la transcripción La metilación de las bases de citosina en las regiones promotoras de los genes impide su transcripción. Así, ciertos genes son silenciados por este mecanismo.

Por ejemplo, uno de los cromosomas X en cada célula de la mujer se inactiva (inactivación del cromosoma X) por este mecanismo de metilación. 

De manera similar, los genes en distintos tipos de células son reprimidos mediante metilación, de tal modo que las células musculares sintetizan proteínas musculares (su ADN promotor se encuentra en su mayor parte desmetilado) pero no proteínas de la sangre (el ADN correspondiente muestra metilación intensa). 

De esta forma, cada célula puede mantener su estado diferenciado característico. La metilación del ADN también es responsable de la impronta genética, en que sólo se expresa un gen heredado del padre o la madre, en tanto el otro se silencia. Alrededor de 40 a 60 genes humanos sufren impronta, y sus patrones de metilación se establecen durante la espermatogénesis y la ovogénesis. 

La metilación silencia al ADN al impedir la unión de factores de transcripción o al alterar la unión de las histonas, lo que da origen a la estabilización de los nucleosomas y a un ADN firmemente enrollado que no puede transcribirse.