Establecimiento de los ejes corporales

El establecimiento de los ejes corporales anteropos terior (A-P; cráneocaudal), dorsoventral (D-V) e izquierda-derecha (I-D) ocurre en una fase temprana de la embriogénesis y quizá inicie en fases tardías de la mórula o el blastocisto, de los ejes A-P y D-V antes que la del eje I-D (v. el Cap. 3, p. 44). En la etapa del blastocisto el eje A-P ya queda establecido y las células destinadas a formar el endodermo visceral anterior (EVA) en el extremo craneal de la capa endodérmica del disco bilaminar (Fig. 5-4) migran hacia lo que se convertirá en la región cefálica. En esta etapa de disco bilaminar las células del EVA expresan genes esenciales para la formación de la cabeza, entre ellos los factores de transcripción OTX2, LIM1 y HESX1, y los factores secretados cerberus y lefty (miembros de la familia del factor de crecimiento transformante beta [TGF-β]) que inhiben la actividad del factor nodal (miembro de la misma familia), con lo que definen el extremo craneal del embrión. La ausencia de cerberus y lefty tipo 1 (lefty1) en el extremo caudal del embrión permite que persista la expresión del gen nodal, y esta señal establece y mantiene la línea primitiva (Fig. 5-4). Una vez que se forma la línea, NODAL genera una regulación positiva de varios genes responsables de la formación del mesodermo dorsal y ventral, así como de estructuras de eje cráneo-caudal. Otro miembro de la familia del TGF-β, la proteína morfogenética ósea 4 (bone morphogenetic protein 4, BMP4) se secreta en todo el disco embrionario (Fig. 5-4). En presencia de esta proteína y de FGF, el mesodermo se ventraliza para contribuir a la formación de los riñones (mesodermo intermedio), la sangre y el mesodermo de la pared corporal (mesodermo de la placa lateral). De hecho, todo el mesodermo se ventralizaría de no ser por la inhibición de la actividad de la BMP4 inducida por otros genes que se expresan en el nodo primitivo. Por esta razón, el nodo se considera el organizador. Esta designación la recibió de Hans Spemann, que describió por primera vez esta actividad en el labio dorsal del blastoporo, una estructura análoga al nodo en embriones Xenopus. Así, los factores cordina (CHRD) (activado por el factor de transcripción goosecoid, [GSC]), noggina (NOG) y folistatina antagonizan la actividad de la BMP4. Como consecuencia, el mesodermo craneal se dorsaliza para formar la notocorda, las somitas y las somitómeras (Fig. 5-4). Más adelante, los genes de estos últimos tres factores se expresan en la notocorda y son importantes para la inducción neural en la región craneal. Como se mencionó, Nodal participa en la formación y el mantenimiento de la línea primitiva. De manera similar, el factor nuclear de hepatocitos 3β (hepatocyte nuclear factor-3β, HNF-3β) mantiene el nodo e induce más tarde las regiones del prosencéfalo y el mesencéfalo. Sin HNF-3β los embriones no desarrollan una gastrulación apropiada y carecen de estructuras prosencefálicas y mesencefálicas. Como ya se mencionó, el GSC permite la activación de inhibidores de la BMP4 y contribuye a la regulación del desarrollo de la cabeza. La expresión excesiva y subóptima de este gen en animales de laboratorio determina malformaciones graves en la región de la cabeza, entre ellas duplicaciones, con malformaciones similares a las propias de ciertos tipos de gemelos unidos (Fig. 5-5). La regulación de la formación del mesodermo dorsal en las regiones central y caudal está controlada por el gen TBXT que se expresa en el nódulo, las células precursoras de la notocorda y la notocorda. Este gen es esencial para la migra ción celular a través de la línea primitiva. TBXT codifica una proteína de unión a un ADN de secuen cia específica que actúa como factor de transcripcion. El dominio de unión al ADN se denomina T-box (caja T) y en su familia existen más de 20 genes. De este modo, la formación del mesodermo en esas regiones depende del producto de este gen y su ausencia da origen al acortamien to del eje embrionario (disgenesia caudal). El grado de acortamiento depende del momento en el que se presenta la deficiencia de la proteína. La lateralidad (determinación I-D) también se establece en una fase temprana del desarrollo. Comúnmente, muchos órganos muestran asimetría, entre ellos corazón, pulmones, intestino, bazo, estómago, hígado y otros. La posición de estos órganos y la definición de su asimetría son orquestadas por una cascada de moléculas y genes de señalización. Cuando aparece la línea primitiva, las células del nodo y de la línea primitiva secretan FGF8, y este factor de crecimiento induce la expresión de NODAL (Fig. 5-6 A). La expresión de NODAL queda restringida entonces al lado izquierdo del embrión por la acumulación de serotonina (5-HT) en esa región. Las concentraciones altas de 5-HT en el lado izquierdo activan la expresión del factor de transcripción MAD3, que restringe la expresión de NODAL al lado izquierdo del nodo primitivo (Fig. 5-6 B). Genes de la línea media como Sonic hedgehog (SHH), LEFTY1 y ZIC3 no sólo están implicados en la determinación de la línea media, sino también en la prevención de la extensión de la expresión de NODAL al lado derecho. Por último, la proteína Nodal en el mesodermo de la placa lateral izquierda desencadena una cascada de señalización que incluye al factor LEFTY2 para generar una regulación positiva de PITX2 (Fig. 5-6 B). El gen PITX2 codifica para un factor de transcripción que contiene una caja homeótica (homeobox). Es el “gen maestro” responsable de determinar el lado izquierdo, y su expresión se repite en el lado izquierdo del corazón, el estómago y el primordio intestinal al tiempo que estos órganos asumen su posición asimétrica normal en el cuerpo. Si el gen muestra expresión ectópica (esto es, en el lado derecho), esa expresión anómala da origen a defectos de la lateralidad, entre ellos situs inversus y dextrocardia (orientación del ápice del corazón hacia el lado derecho; véase “Correlaciones clínicas”, p. 66). Obsérvese que el neurotransmisor 5-HT también desempeña un papel crítico en esta cascada de señalización que establece la lateralidad. La 5-HT se concentra en el lado izquierdo, lo que activa a MAD3 y restringe la señalización de Nodal al lado izquierdo (Fig. 5-6 B). Estudios en animales demuestran que la alteración de la señalización de 5-HT puede dar origen a situs inversus, dextrocardia, malformaciones cardiacas y heterotaxia, que implica diversos defectos congénitos relacionados con la lateralidad, en tanto estudios epidemiológicos revelan que en humanos ocurren malformaciones similares cuando la señalización de 5-HT se altera por el uso de agentes farmacológicos (véase “Correlaciones clínicas”, p. 66). Los genes que regulan el desarrollo del lado derecho no están bien identificados, si bien la expresión del factor de transcripción SNAIL está restringida al mesodermo de la placa lateral derecha y quizá regule a genes efectores responsables de determinar el lado derecho. La razón por la cual la cascada inicia en el lado izquierdo aún es un misterio, pero el mecanismo pudiera implicar la presencia de cilios en las células del nodo, que se agitan para crear un gradiente del factor nodal hacia el lado izquierdo, o por un gradiente de seña lización establecido mediante uniones gap (uniones en hendidura o uniones comunicantes) y transporte de iones pequeños.