DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL MESODÉRMICA

DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL MESODÉRMICA Al inicio las células de la capa germinal mesodérmica constituyen una lámina delgada de tejido laxo a cada lado de la línea media (Fig. 6-8). Sin embargo, cerca del día 17 las células en proximidad a la línea media proliferan y constituyen una placa engrosada de tejido conocida como mesodermo paraxial (Fig. 6-8). En un sitio lateral a éste, la capa mesodérmica se conserva delgada y se conoce como placa lateral. Con la aparición y la coalescencia de cavidades intercelulares en la placa lateral, este tejido se divide en dos hojas (Fig. 6-8 B, C): Una capa que tiene continuidad con el mesodermo que cubre el amnios, conocida como capa mesodérmica somática o parietal Una capa que muestra continuidad con el mesodermo que cubre el saco vitelino, que se conoce como capa mesodérmica esplácnica o visceral (Figs. 6-8 C, D y 6-9) Juntas, estas capas revisten una cavidad recién formada, la cavidad intraembrionaria, que tiene comunicación con la cavidad extraembrionaria a cada lado del embrión. El mesodermo intermedio conecta al mesodermo paraxial con el de la placa lateral (Figs. 6-8 B, D y 6-9). Mesodermo paraxial Al inicio de la tercera semana el mesodermo paraxial comienza a organizarse en segmentos. Estos elementos, conocidos como somitómeros, aparecen en primer lugar en la región cefálica del embrión, y su formación procede en dirección cefalocaudal. Cada somitómero está constituido por células mesodérmicas dispuestas en espirales concéntricas en torno al centro de la estructura. En la región de la cabeza, los somitómeros se forman en relación con la segmentación de la placa neural para constituir neurómeras, y contribuyen al mesénquima de la cabeza (v. el Cap. 17). Desde la región occipital hasta la caudal, los somitómeros se organizan en somitas. El primer par de somitas aparece en la región occipital del embrión, cerca del día 20 del desarrollo (Fig. 6-2 C, D). A partir de ahí surgen somitas nuevos en secuencia cráneo-caudal (Fig. 6-10) a una velocidad aproximada de tres pares por día hasta el final de la quinta semana, en que existen de 42 a 44 pares (Figs. 6-4 B y 6-10). Existen cuatro pares occipitales, ocho cervicales, 12 torácicos, cinco lumbares, cinco sacros, y entre 8 y 10 coccígeos. El primer par occipital y los últimos cinco a siete coccígeos desaparecen más adelante, en tanto el resto de los somitas constituye el esqueleto axial (v. el Cap. 10). Debido a que los somitas aparecen con una periodicidad específica, la edad de un embrión puede calcularse en forma precisa durante este periodo temprano mediante su conteo (Cuadro 6-2). Regulación molecular de la formación de somitas La formación de los somitas segmentados a partir del mesodermo (paraxial) presomítico no segmentado (Fig. 6-10) depende del reloj de segmentación que establece mediante la expresión cíclica de ciertos genes. Entre los genes cíclicos se encuentran miembros de las vías de señalización de las proteínas NOTCH y WNT, que se expresan con un patrón oscilante en el mesodermo presomítico. De este modo, la proteína NOTCH se acumula en el mesodermo presomítico destinado a formar el siguiente somita, y luego disminuye al tiempo que ésta se establece. El incremento de NOTCH activa a otros genes de formación de patrones segmentarios, que establecen el somita. Los límites de cada somita están regulados por el ácido retinoico (AR) y una combinación de FGF8 y WNT3a. El AR se expresa en concentraciones altas en la región cra-neal y pierde concentración en dirección caudal, en tanto la combinación de las proteínas FGF8 y WNT3a tiene mayor concentración caudal y menor en la región craneal. Esta expresión superpuesta de gradientes controla el reloj de la segmentación y la actividad de la vía de NOTCH. Diferenciación de los somitas Cuando los somitas se forman por vez primera, a partir del mesodermo presomítico, integran una esfera de células mesodérmicas (similares a fibroblastos). Estas células experimentan entonces un proceso de epitelización y adoptan una configuración en “dona” en torno a un lumen pequeño (Fig. 6-11). Al inicio de la cuarta semana las células en las paredes ventral y medial del somita pierden sus características epiteliales, vuelven a adquirir cualidades mesenquimatosas (similares a fibroblastos) y cambian de posición para circundar el tubo neural y la notocorda. De manera colectiva estas células constituyen el esclerotoma, que se diferenciará en vértebras y costillas (v. el Cap. 10). Las células en los bordes dorsomedial y ventrolateral de la región superior del somita forman a las precursoras de las células musculares, en tanto las células ubicadas entre los dos grupos dan origen al dermatoma (Fig. 6-11 B). Las células de los dos grupos de precursores musculares adquieren una vez más características mesenquimatosas y migran por debajo del dermatoma para crear el dermomiotoma (Fig. 6-11 C, D). Además, células del borde ventrolateral migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral para formar la mayor parte de la musculatura de la pared del cuerpo (músculos oblicuos externo e interno, y transverso del abdomen) y casi todos los músculos de las extremidades (Fig. 6-11 B; v. el Cap. 11). Las células del dermomiotoma, por último, forman la dermis para la piel de la espalda y los músculos de la misma región, la pared del cuerpo (músculos intercostales) y algunos de las extremidades (v. el Cap. 11). Cada miotoma y dermatoma conserva la inervación derivada de su segmento de origen, de manera independiente al sitio al que migren sus células. Así, cada somita forma su propio esclerotoma (el componente tendinoso, cartilaginoso y óseo), su propio miotoma (que provee el componente muscular segmentario) y su propio dermatoma, que integra la dermis de la espalda. Cada miotoma y dermatoma cuenta también con su propio componente nervioso segmentario Regulación molecular de la diferenciación de somitas Las señales para la diferenciación de los somitas provienen de las estructuras circundantes, entre ellas la notocorda, el tubo neural, la epidermis y el mesodermo de la placa lateral (Fig. 6-12). Los productos proteicos secretados de los genes Noggina y Sonic hedgehog (SHH), sintetizados por la notocorda y el piso de la placa del tubo neural, inducen a la porción ventromedial del somita a convertirse en el esclerotoma. Una vez inducidas, las células del esclerotoma expresan el factor de transcripción PAX1, que desencadena la cascada de genes formadores de cartílago y hueso para la integración vertebral. La expresión de PAX3, regulada por las proteínas WNT del tubo neural dorsal, marca la región del dermomiotoma del somita. Las proteínas WNT del tubo neural dorsal también tienen como blanco la porción dorsomedial del somita, a la que inducen para iniciar la expresión del gen específico del músculo MYF5 y para generar los precursores del músculo primaxial. La interacción de la proteína inhibidora BMP4 (y quizá FGF) del mesodermo de la placa lateral y los productos activadores WNT de la epidermis controlan a la porción dorsolateral del somita para expresar otro gen específico del músculo, MYOD, y formar a los precursores de los músculos primaxiales y abaxiales. La porción media del epitelio dorsal del somita es inducida por la neurotrofina 3 (NT-3), secretada por la región dorsal del tubo neural, para formar la dermis. Mesodermo intermedio El mesodermo intermedio, que conecta temporalmente al mesodermo paraxial con la placa lateral (Figs. 6-8 D y 6-9), se diferencia en las estructuras urogenitales. En las regiones cervical y torácica superior da origen a cúmulos de células segmentarias (los futuros nefrotomas), mientras que en sentido caudal forma una masa no segmentada de tejido, el cordón nefrógeno. Las unidades excretoras del sistema urinario y las gónadas se originan de este mesodermo intermedio, que muestra segmentación sólo en algunas regiones (v. el Cap. 16). Mesodermo de la placa lateral El mesodermo de la placa lateral se divide en capas parietal (somática) y visceral (esplácnica) que revisten la cavidad intraembrionaria y rodean los órganos, respectivamente (Figs. 6-8 C, D, 6-9 y 6-13 A). El mesodermo de la capa parietal, en unión con el ectodermo suprayacente, crea los pliegues de la pared lateral del cuerpo (Fig. 6-13 A). Estos pliegues junto con los de la cabeza (cefálicos) y los de la cola (caudales) cierran la pared ventral del cuerpo. La capa parietal del mesodermo de la placa lateral forma entonces la dermis de la piel de la pared del cuerpo y las extremidades, los huesos y el tejido conectivo de las extremidades, así como el esternón. Además, las células precursoras del esclerotoma y del músculo migran hacia el interior de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral para constituir los cartílagos costales, los músculos de las extremidades y la mayor parte de los músculos de la pared del cuerpo (v. el Cap. 11). La capa visceral del mesodermo de la placa lateral junto con el endodermo embrionario integra la pared del tubo intestinal (Fig. 6-13 B). Las células mesodérmicas de la capa parietal que rodea la cavidad extraembrionaria forman membranas delgadas, las membranas mesoteliales o membranas serosas, que cubrirán las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica, y secretarán líquido seroso (Fig. 6-13 B). Las células mesodérmicas de la capa visceral dan origen a una membrana serosa delgada en torno a cada órgano (v. el Cap. 7). Sangre y vasos sanguíneos Las células hemáticas y los vasos sanguíneos también se originan a partir del mesodermo. Los vasos sanguíneos se forman mediante dos mecanismos: vasculogénesis, en que los vasos surgen a partir de islotes sanguíneos (Fig. 6- 14), y angiogénesis, que implica la gemación a partir de vasos ya existentes. Los primeros islotes sanguíneos aparecen en el mesodermo rodeando la pared del saco vitelino a las 3 semanas de desarrollo, y poco después en el mesodermo de la placa lateral y otras regiones (Fig. 6-15). Estos islotes derivan de células mesodérmicas que son inducidas para producir hemangioblastos, un precursor común en la formación de vasos sanguíneos y células hemáticas. Si bien las primeras células hemáticas se originan en islotes sanguíneos en la pared del saco vitelino, esta población es transitoria. Las células troncales hematopoyéticas definitivas derivan del mesodermo que circunda la aorta en un sitio cercano al riñón mesonéfrico en desarrollo y que se denomina región aortogonadomesonéfrica. Estas células colonizan el hígado, que se convierte en el órgano hematopoyético principal del embrión y el feto desde cerca del segundo hasta el séptimo mes del desarrollo. Las células troncales provenientes del hígado colonizan la médula ósea, el tejido hematopoyético definitivo, durante el séptimo mes de la gestación; a partir de entonces, el hígado pierde su función hematopoyética. Regulación molecular de la formación de los vasos sanguíneos El FGF2 induce el desarrollo de los islotes sanguíneos a partir de células competentes del mesodermo que dan origen a los hemangioblastos. Estos últimos son estimulados por el factor de crecimiento endotelial vascu lar (vascular endothelial growth factor, VEGF), secretado por células mesodérmicas circundantes, para dar origen a hematocitos y vasos sanguíneos. La señal para la expresión del VEGF pudiera implicar a HOXB5, que genera regulación positiva del receptor FLK1 del VEGF (Fig. 6-14). Los hemangioblastos ubicados en el centro de los islotes sanguíneos producen células troncales hematopoyéticas, las precursoras de todas las células de la sangre, en tanto los hemangioblastos periféricos se diferencian en angioblastos, precursores de los vasos sanguíneos. Estos angioblastos proliferan y de manera eventual son inducidos por el VEGF, que secretan las células del mesodermo circundante, para dar origen a células endoteliales (Fig. 6-14). Ese mismo factor regula luego la coalescencia de las células endoteliales para constituir los primeros vasos sanguíneos primitivos. Una vez que el proceso de vasculogénesis establece un lecho vascular primario, que incluye a la aorta dorsal y las venas cardinales, se generan vasos adicionales mediante angiogénesis, es decir, por gemación de vasos nuevos (Fig. 6-14). Este proceso también es mediado por el VEGF, que estimula la proliferación de células endoteliales en los puntos en que deben brotar vasos nuevos. La maduración y el modelado de la vasculatura están regulados por otros factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento deri vado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF) y el TGF-β, hasta que se establece el patrón del adulto. La determinación de arterias, venas y sistema linfático ocurre poco después de la inducción de los angioblastos. SSH secretada por la notocorda induce al mesénquima circundante a expresar VEGF. A su vez, la expresión de éste induce la vía de NOTCH (una vía de receptores transmembrana) que determina el desarrollo de las arterias por medio de la expresión del gen de la efrina B2 (EFNB2; las efrinas son ligandos que se unen a los receptores de efrinas [Eph] en una vía que incluye la señalización mediada por cinasas de tirosina). Además de determinar las arterias, la expresión del EFNB2 su-prime el destino de las células venosas. La señalización por la vía de NOTCH también ejerce regulación positiva sobre la expresión de EPHB4, un gen específico de las venas, pero se desconoce el modo en que este gen con otros determinan el desarrollo venoso. Por otra parte, PROX1, un factor de transcripción que contiene un homeodominio, parece ser el gen maestro en la diferenciación de los vasos linfáticos. El crecimiento de los vasos sigue patrones, no es aleatorio, y parece implicar la participación de factores guía similares a los utilizados por el sistema nervioso.