La definición anteroposterior (cráneo-caudal) de patrones en el SNC inicia en
una fase temprana del desarrollo, durante la gastrulación y la inducción neural
(v. los Caps. 5 y 6). Una vez que la placa neural se establece, las señales para la
segregación del cerebro en prosencéfalo, mesencéfalo y las regiones del
rombencéfalo derivan de los genes de homeosecuencia que se expresan en la
notocorda, la placa precordal y la placa neural. El rombencéfalo tiene ocho
segmentos, las rombómeras, que muestran patrones de expresión variables de
los genes de homeosecuencia de la clase Antennapedia, los genes HOX (v. el
Cap. 6, p. 89). Estos genes se expresan con patrones superpuestos (internos), en
los que los genes en el extremo 3宂 de un cúmulo tienen límites más anteriores y
los genes parálogos tienen dominios de expresión idénticos (Fig. 18-31). Los
genes en el extremo 3’ también se expresan en forma más temprana que aquéllos
en el extremo 5’, de tal modo que se establece una relación temporal con el
patrón de expresión. Estos genes confieren así un valor de posición a lo largo del
eje anteroposterior del rombencéfalo, determinan la identidad de las rombómeras
y especifican sus derivados. El modo en que esta regulación ocurre no está bien
definido, si bien los retinoides (ácido retinoico) desempeñan un papel relevante
en la regulación de la expresión de los genes HOX. Por ejemplo, un exceso de
ácido retinoico desplaza en dirección anterior la expresión de los genes HOX y
hace que las rombómeras en posición más craneal se diferencien en otras de tipo
más caudal. La deficiencia de ácido retinoico determina la formación de un
rombencéfalo pequeño. Existe también una respuesta diferencial al ácido
retinoico por parte de los genes HOX; aquéllos en el extremo 3' del cúmulo son
más sensibles que los del extremo 5'.
La especificación de las áreas del prosencéfalo y el mesencéfalo también está
regulada por genes que contienen homeodominio. Sin embargo, estos genes no
son de la clase Antennapedia, cuyo límite anterior de expresión se detiene en la
rombómera 3. Así, para estas regiones del cerebro, nuevos genes asumen el
papel de definición de patrones, que de manera evolutiva constituye la “nueva
cabeza”. En la etapa de placa neural, LIM1, que se expresa en la placa precordal,
y OTX2, que se expresa en la placa neural, son importantes para la designación
de las áreas del prosencéfalo y el mesencéfalo. LIM1 favorece la expresión de
OTX2 y ambos genes se expresan también en las etapas tempranas de la
gastrulación y asisten en la definición de toda la región craneal del epiblasto.
Una vez que los pliegues neurales y los arcos faríngeos aparecen, genes de
homeosecuencia adicionales, entre ellos OTX1, EMX1 yEMX2, se expresan en
patrones específicos y superpuestos (internos) en las regiones del mesencéfalo y
el prosencéfalo, y especifican la identidad de estas áreas. Una vez que estos
límites se establecen, aparecen dos centros organizativos adicionales: la cresta
neural anterior (CNA) en la unión del borde craneal de la placa neural y el
ectodermo no neural (Fig. 18-32) y el istmo (Fig. 18-33) ubicado entre el
rombencéfalo y el mesencéfalo. En estos dos sitios la molécula de señalización
clave es el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), que induce la
expresión genética subsecuente que regula la diferenciación. En la CNA, en la
etapa de cuatro somitas, el FGF8 induce la expresión de FOXG1, un factor de
transcripción (Fig. 18-32). FOXG1 regula entonces el desarrollo del telencéfalo
(hemisferios cerebrales) y la determinación regional en el prosencéfalo, lo que
incluye a la región basal del telencéfalo y a la retina. En el istmo, en el punto de
unión de los territorios del mesencéfalo y el rombencéfalo, el FGF8 se expresa
en un anillo alrededor de la periferia de esta región (Fig. 18-33). El FGF8 induce
la expresión de ENGRAILED 1 y 2 (EN1 y EN2), dos genes que contienen
homeosecuencia, que se expresan en gradientes que irradian en dirección
anterior y posterior a partir del istmo. EN1 regula el desarrollo en todo su
dominio de expresión, que incluye la región dorsal del mesencéfalo (techo) y la
anterior del rombencéfalo (cerebelo), en tanto EN2 participa solo en el desarrollo
cerebeloso. El FGF8 también induce la expresión del WNT1 en una banda
circunferencial anterior a la región a la del FGF8 (Fig. 18-33). WNT1 interactúa
con el EN1 y el EN2 para regular el desarrollo de esta región, lo que incluye al
cerebelo. De hecho, el WNT1 pudiera facilitar la especificación temprana del
área del mesencéfalo, puesto que se expresa en esta región en la etapa de la placa
neural. El FGF8 también se expresa en este periodo temprano en el mesodermo
subyacente a la unión mesencéfalo-rombencéfalo, y por ende pudiera regular la
expresión del WNT1 y la definición inicial de patrones en esta región. La
constricción del istmo se presenta en una región un tanto posterior a la unión real
del mesencéfalo con el rombencéfalo, que se localiza en el límite caudal de la
expresión del OTX2.
En las regiones del prosencéfalo y el mesencéfalo también se presenta una
definición dorsoventral (medio lateral) de patrones. La definición ventral de
patrones está controlada por SHH, al igual que en todo el resto del SNC. La
SHH, secretada por la placa precordal, induce la expresión de NKX2.1, un gen
que contiene un homeodominio, que regula el desarrollo del hipotálamo. Es
importante que para la señalización mediada por SHH se requiere la escisión de
la proteína, y es el segmento carboxilo terminal el que ejecuta el proceso. Tras la
escisión de la proteína SHH, el colesterol forma un enlace covalente con el
extremo carboxilo terminal del producto aminoterminal. La porción
aminoterminal retiene todas las propiedades de señalización de la SHH, y su
enlace con el colesterol facilita su distribución.
La definición dorsal (lateral) de patrones del tubo neural está controlada por
BMP4 y BMP7, que se expresan en el ectodermo no neural adyacente a la placa
neural. Estas proteínas inducen la expresión del MSX1 en la línea media y
reprimen la expresión del FOXG1 (Fig. 18-32). Una vez que el tubo neural se
cierra, se expresan BMP2 y BMP4 en la placa del techo, y estas proteínas
regulan la expresión del factor de transcripción LHX2 en la corteza. Esta
expresión inicia entonces una cascada de genes que definen los patrones de esta
región.
La expresión de patrones genéticos para la regulación de la definición
anteroposterior (cráneo-caudal) y dorsoventral (medio lateral) del cerebro se
super-pone e interactúa en los límites de estas regiones. Por otra parte, distintas
regiones cerebrales tienen competencia para responder a señales específicas y no
a otras. Por ejemplo, solo la región craneal de la placa neural expresa NKX2.1 en
respuesta a SHH. De igual modo, solo la región anterior de la placa neural
expresa FOXG1 en respuesta a FGF8; el mesencéfalo expresa EN2 en respuesta
a la misma señal de FGF8. Así, la competencia para responder también facilita
la determinación de diferencias regionales.
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