La diferenciación sexual es un proceso complejo que implica a muchos genes, algunos de los cuales son autosómicos. La clave para el dimorfismo sexual es el cromosoma Y, que contiene un gen de determinación testicular denominado sexdetermining region on Y (SRY) en su brazo corto (Yp11). El producto proteico de este gen es un factor de transcripción que inicia una cascada que activa a genes distales que determinan el destino de los órganos sexuales rudimentarios.
La proteína SRY es el factor de determinación testicular; bajo su influencia se presenta el desarrollo masculino; en su ausencia se establece el desarrollo femenino.
Gónadas
Si bien el sexo del embrión queda determinado genéticamente al momento de la fecundación, las gónadas no adquieren características morfológicas masculinas o femeninas sino hasta la séptima semana del desarrollo.
Las gónadas aparecen al inicio como un par de rebordes longitudinales, las crestas genitales o gonadales (Fig. 16-17). Se forman a partir de la proliferación del epitelio y una condensación del mesénquima subyacente. Las células germinales no aparecen en las crestas genitales sino hasta la sexta semana del desarrollo.
Las células germinales primordiales surgen del epiblasto, migran por la línea primitiva y a la tercera semana ya residen entre células del endodermo de la pared del saco vitelino en proximidad al alantoides (Fig. 16-18 A). Durante la cuarta semana migran con movimientos ameboides por el mesenterio dorsal del intestino posterior (Fig. 16-18 A, B), y alcanzan las gónadas primitivas al inicio de la quinta semana, para invadir las crestas genitales en la sexta semana. Si no alcanzan las crestas, las gónadas no se desarrollan o son rudimentarias. Así, las células germinales primordiales tienen un efecto inductor sobre el desarrollo de la gónada en ovario o testículo.
Poco antes y durante la llegada de las células germinales primordiales el epitelio de la cresta genital prolifera y las células epiteliales penetran al mesénquima subyacente. Allí constituyen varios cordones de configuración irregular, los cordones sexuales primitivos (Fig. 16-19). Tanto en embriones masculinos como femeninos, estos cordones están conectados con el epitelio superficial y es imposible distinguir a la gónada masculina de la femenina. Así, la gónada se conoce como gónada indiferenciada.
Testículos
Si el embrión tiene genética masculina, las células germinales primordiales cuentan con un complemento cromosómico sexual XY. Bajo la influencia del gen SRY en el cromosoma Y, que codifica al factor de determinación testicular, los cordones sexuales primitivos siguen proliferando y penetran a profundidad en la médula para constituir los cordones testiculares o medulares (Fig. 16-20 A y 16-21). Hacia el hilio de la glándula los cordones se desintegran para formar una red de tiras celulares diminutas que más tarde dan origen a los túbulos de la rete testis (Fig. 16-20 A, B). Al continuar el desarrollo una capa densa de tejido conectivo fibroso, la túnica albugínea, separa los cordones testiculares del epitelio superficial (Fig. 16-20).
Durante el cuarto mes los cordones testiculares adquieren configuración en
herradura y sus extremos quedan en continuidad con los de la rete testis (Fig.
16-20 B). Los cordones testiculares están compuestos ahora por células
germinales primitivas y células de Sertoli, derivadas del epitelio superficial de
la glándula.
Las células de Leydig, que derivan del mesénquima original de la cresta gonadal, se ubican entre los cordones testiculares. Comienzan su desarrollo poco
después del inicio de la diferenciación de estos cordones. A la octava semana de
gestación las células de Leydig comienzan a producir testosterona, y el testículo
puede influir sobre la diferenciación sexual de los conductos genitales y los
genitales externos.
Los cordones testiculares se conservan como un tejido sólido hasta la
pubertad, en que adquieren un lumen, para constituir los túbulos seminíferos.
Una vez que los túbulos seminíferos se canalizan, se unen a los túbulos de la rete
testis, que a su vez penetran a los conductillos eferentes. Estos conductillos
eferentes son las porciones remanentes de los túbulos excretores del sistema mesonéfrico. Enlazan a la rete testis con el conducto mesonéfrico o de Wolff, que se convierte en el conducto deferente (Fig. 16-20 B).
Ovario
En los embriones femeninos con complemento cromosómico sexual XX y sin
cromosoma Y, los cordones sexuales primitivos se disocian para formar cúmulos
celulares irregulares (Figs. 16-21 y 16-22 A). Estos cúmulos, que contienen
grupos de células germinales primitivas, ocupan la porción medular del ovario.
Más tarde desaparecen y son sustituidos por estroma vascular, que constituye la
médula ovárica (Fig. 16-22).
El epitelio de superficie de la gónada femenina, a diferencia del de la
masculina, sigue proliferando. En la séptima semana da origen a una segunda
generación de cordones, los cordones corticales, que penetran al mesénquima
subyacente, pero permanecen cerca de la superficie (Fig. 16-22 A). En el tercer
mes estos cordones se dividen en cúmulos celulares aislados. Las células de
estos cúmulos siguen proliferando y comienzan a rodear a cada ovogonia con
una capa de células epiteliales denominadas células foliculares. Juntas, las
ovogonias y las células foliculares constituyen un folículo primordial (Fig. 16-
22 B; v. el Cap. 2, p. 26).
Así, puede afirmarse que el sexo genético de un embrión se define en el
momento de la fecundación con base en si el espermatozoide porta un
cromosoma X o uno Y. En embriones con una configuración cromosómica
sexual XX los cordones medulares de las gónadas involucionan y se desarrolla
una generación secundaria de cordones corticales (Figs. 16-21 y 16-22). En
embriones con complemento sexual XY los cordones medulares se transforman
en cordones testiculares y no se desarrollan cordones corticales secundarios
(Figs. 16-20 y 16-21).
Conductos genitales
Etapa indiferenciada
Al inicio el embrión masculino y el femenino tienen dos pares de conductos
genitales: los conductos mesonéfricos (de Wolff) y los conductos
paramesonéfricos (de Müller). El conducto paramesonéfrico deriva de una
invaginación longitudinal del epitelio en la superficie anterolateral de la cresta
urogenital (Fig. 16-23). En la región craneal el conducto se abre hacia la cavidad
abdominal a través de una estructura similar a un embudo. En la región caudal
discurre en posición lateral al conducto mesonéfrico, y luego lo cruza por
delante para elongarse en dirección caudomedial (Fig. 16-23). En la línea media
entra en contacto estrecho con el conducto paramesonéfrico del lado opuesto. El
extremo caudal fusionado de ambos conductos se proyecta hacia el interior de la
pared posterior del seno urogenital, donde da origen a una pequeña
protuberancia, el tubérculo paramesonéfrico (Fig. 16-24 A). Los conductos
mesonéfricos drenan en el seno urogenital a ambos lados del tubérculo
paramesonéfrico.
Conductos genitales masculinos
Los conductos genitales en el varón son estimulados por la testosterona para
desarrollarse y derivan de regiones del sistema renal mesonéfrico (Fig. 16-25).
Algunos de los túbulos excretores originales, los túbulos epigenitales,
establecen contacto con los cordones de la rete testis y constituyen los
conductillos eferentes del testículo (Fig. 16-26). Los túbulos excretores a lo
largo del polo caudal del testículo, los túbulos paragenitales, no se unen a los
cordones de la rete testis (Fig. 16-26). Sus vestigios se conocen en conjunto como paradídimo.
Excepto por su extremo craneal, el apéndice del epidídimo, los conductos
mesonéfricos persisten y dan origen a los conductos genitales principales (Fig.
16-26). Justo por debajo del sitio de entrada de los conductillos eferentes, los
conductos mesonéfricos se elongan y desarrollan circunvoluciones, para
constituir el (conducto) epidídimo. Desde la cola del epidídimo hasta la región
en que emerge la vesícula seminal, el conducto mesonéfrico desarrolla una capa
muscular gruesa y da origen al conducto deferente. La región del conducto que
se extiende más allá de las vesículas seminales constituye el conducto
eyaculador. Bajo la influencia de la hormona antimülleriana (AMH; también
denominada sustancia inhibidora de Müller [müllerian inhibiting substance,
MIS]), que sintetizan las células de Sertoli, los conductos paramesonéfricos en
el varón degeneran, excepto por una porción pequeña en sus extremos craneales,
el apéndice testicular (Figs. 16-25 y 16-26 B).
Conductos genitales femeninos
En presencia de estrógenos y en ausencia de testosterona y AMH (MIS), los
conductos paramesonéfricos se convierten en los conductos genitales
principales en el embrión femenino (Fig. 16-25). Al inicio, pueden reconocerse
tres partes en cada conducto: (1) un segmento vertical craneal que se abre a la
cavidad abdominal, (2) una región horizontal que cruza el conducto mesonéfrico
y (3) un segmento vertical caudal que se fusiona con su par del lado opuesto
(Fig. 16-24 A). Con el descenso del ovario, las primeras dos partes se convierten
en la tuba uterina (Fig. 16-24 B), y las porciones caudales se fusionan para
constituir el conducto uterino. Cuando la segunda parte de los conductos
paramesonéfricos se desplaza en dirección mediocaudal, las crestas urogenitales
se reorientan de manera gradual en un plano transversal (Fig. 16-27 A, B). Una
vez que los conductos se fusionan en la línea media, se establece un pliegue
pélvico transversal amplio (Fig. 16-27 C). Este pliegue, que se extiende desde
las caras laterales de los conductos paramesonéfricos fusionados y se dirige
hacia la pared de la pelvis, es el ligamento ancho del útero. La tuba uterina se
ubica sobre su borde superior, en tanto el ovario lo hace sobre su superficie
posterior (Fig. 16-27 C). El útero y el ligamento ancho dividen la cavidad
pélvica en fondo del saco rectouterino y en el saco vesicouterino. Los
conductos paramesonéfricos fusionados dan origen al cuerpo y al cérvix, así
como al segmento superior de la vagina. El útero está rodeado por una capa de
mesénquima que forma tanto su cubierta muscular, el miometrio, como la
peritoneal, el perimetrio. En ausencia de testosterona, los conductos
mesonéfricos en la mujer degeneran.
Regulación molecular del desarrollo de los conductos genitales
El gen SRY codifica un factor de transcripción y es el gen maestro para el
desarrollo de los testículos. Parece actuar junto con el gen autosómico SOX9,
que codifica un regulador de la transcripción, que también puede inducir la
diferenciación testicular (v. Fig. 16-28 en relación con una vía potencial para la
acción de estos factores). Se sabe que el SOX9 une a la región promotora del
gen del AMH (MIS) y quizá regule su expresión. Al inicio, el factor SRY o el
SOX9, o ambos, inducen a los testículos para secretar FGF9, que actúa como
factor quimiotáctico que induce a los túbulos del conducto mesonéfrico a penetrar la cresta gonadal. Si estos túbulos no la penetran, la diferenciación de
los testículos no continúa. Más adelante el SRY, ya sea de manera directa o
indirecta (por mediación de SOX9), induce una regulación positiva sobre la
síntesis del FACTOR ESTEROIDOGÉNICO 1, que estimula la diferenciación
de las células de Sertoli y de Leydig. Junto con SOX9, SF1 y eleva la
concentración de AMH, y con esto produce la involución de los conductos
paramesonéfricos (de Müller).
En las células de Leydig, SF1 regula
positivamente a los genes de las enzimas que sintetizan la testosterona. La
testosterona ingresa a las células de los tejidos blanco, donde permanece sin
cambios o es convertida en dihidrotestosterona por la enzima reductasa 5α.
La testosterona y la dihidrotestosterona se unen a un receptor intracelular
específico de gran afinidad, y este complejo hormonareceptor se transporta al
núcleo, donde se une al ADN para regular la transcripción de genes específicos
del tejido y obtener sus productos proteicos. Los complejos testosteronareceptor
median la diferenciación de los conductos mesonéfricos para dar
origen al conducto deferente, las vesículas seminales, los conductillos eferentes
y el epidídimo. Los complejos dihidrotestosteronareceptor modulan la
diferenciación de los genitales externos masculinos (Fig. 16-25).
El WNT4 es el gen de determinación ovárica. El producto de este gen
estimula la transcripción del gen DAX1, un miembro de la familia de los
receptores nucleares de hormonas, que inhiben la función de SOX9. Además,
WNT4 regula la expresión de otros genes responsables de la diferenciación
ovárica, pero estos genes blanco no se han identificado. Un blanco pudiera ser el
gen TAFII105, cuyo producto proteico es una subunidad de la proteína de unión
a TATA para la ARN polimerasa en las células del folículo ovárico. Los ratones
hembra que no sintetizan esta subunidad carecen de ovarios.
Los estrógenos también están implicados en la diferenciación sexual y, bajo
su influencia, los conductos paramesonéfricos (de Müller) son estimulados
para constituir las tubas uterinas, el útero, el cuello uterino y el segmento
superior de la vagina. Además, los estrógenos actúan sobre los genitales
externos en la fase indiferenciada, para dar origen a labios mayores, labios
menores, clítoris y segmento inferior de la vagina (Fig. 16-25).
Vagina
Poco después de que el extremo sólido de los conductos paramesonéfricos entra
en contacto con el seno urogenital (Figs. 16-29 A y 16-30 A), surgen dos
evaginaciones sólidas a partir de la porción pélvica del seno (Figs. 16-29 B y 16-
30 B). Estas evaginaciones, los bulbos senovaginales, proliferan y dan origen a
una placa vaginal sólida. La proliferación continúa en el extremo craneal de la
placa, lo que incrementa la distancia entre el útero y el seno urogenital. Para el
final del quinto mes la evaginación vaginal está del todo canalizada. Las
extensiones vaginales que se asemejan a alas y rodean el extremo inferior del
útero, los fórnix (fondos de saco) vaginales, son de origen paramesonéfrico
(Fig. 16-30 C). Así, la vagina tiene un origen dual, con su porción superior
derivada del conducto uterino y la inferior del seno urogenital.
La cavidad de la vagina permanece separada de la del seno urogenital por
una delgada placa de tejido, el himen (Figs. 16-29 C y 16-30 C), este último está
conformado por el recubrimiento epitelial del seno urogenital y una delgada
capa de células vaginales. En él normalmente se desarrolla una pequeña abertura
durante la vida perinatal.
En la mujer pueden conservarse algunos remanentes de los túbulos
excretores craneales y caudales en el mesoovario, donde constituyen el epoóforo
y el paraoóforo, respectivamente (Fig. 16-24 B). El conducto mesonéfrico
desaparece, excepto por una porción craneal pequeña que se identifica en el
epoóforo y en ocasiones una región caudal pequeña que puede identificarse en la
pared del útero o la vagina. En una fase posterior de la vida puede formar el
quiste de Gartner (Fig. 16-24 B).
Genitales externos
Etapa indiferenciada
Durante la tercera semana de desarrollo las células del mesénquima que se
originan en la región de la línea primitiva migran en torno a la membrana cloacal
para constituir un par de pliegues cloacales un tanto elevados (Fig. 16-32 A). En posición craneal a la membrana cloacal, los pliegues se unen para constituir el
tubérculo genital. En la región caudal los pliegues se subdividen en pliegues
uretrales, en la región anterior, y pliegues anales, en la posterior (Fig. 16-32 B).
Entre tanto, otro par de elevaciones, las protuberancias genitales, se hacen
visibles a cada lado de los pliegues uretrales. Estas prominencias constituyen las
protuberancias escrotales en el embrión masculino (Fig. 16-33 A) y los labios
mayores en el femenino. Al final de la sexta semana, no obstante, es imposible
distinguir el sexo a que pertenecen.
Genitales externos masculinos
El desarrollo de los genitales externos en el feto masculino está determinado por
los andrógenos que secretan los testículos, y se caracteriza por una elongación
rápida del tubérculo genital, que se denomina ahora falo (Fig. 16-33 A). Durante
esta elongación el falo tira de los pliegues uretrales hacia adelante, de tal manera
que se convierten en las paredes laterales del surco uretral. Éste se extiende a lo
largo de la cara ventral del falo elongado, pero alcanza su región distal, el
glande. La cubierta epitelial del surco, que se origina en el endodermo,
constituye la placa uretral (Fig. 16-33 B).
Al final del tercer mes los dos pliegues uretrales se cierran sobre la placa
uretral y forman la uretra peneana (Fig. 16-33 B). Este conducto no se extiende
hasta el extremo del falo. La uretra en este extremo se forma durante el cuarto
mes, cuando células ectodérmicas provenientes de la punta del glande se
invaginan y constituyen un cordón epitelial corto. Este cordón desarrolla más
adelante un lumen, con lo que se forma el meato uretral externo (Fig. 16-33
C).
Las protuberancias genitales, conocidas en el varón como protuberancias
escrotales, se forman en la región inguinal. Al avanzar el desarrollo se
desplazan en dirección caudal y entonces cada una constituye la mitad del
escroto. Están separadas entre sí por el tabique escrotal (Fig. 16-33 D).
Genitales externos femeninos
Los estrógenos estimulan el desarrollo de los geni-tales externos en el embrión
femenino. El tubérculo genital solo sufre elongación discreta y constituye el
clítoris (Fig. 16-35 A); los pliegues uretrales no se fusionan como en el varón,
sino que se transforman en los labios menores. Las protuberancias genitales
crecen y dan lugar a los labios mayores. El surco urogenital se mantiene abierto
y constituye el vestíbulo (Fig. 16-35 B). Si bien el tubérculo genital no se elonga
en gran medida en la mujer, es mayor que en el varón durante las fases
tempranas del desarrollo. De hecho, el uso de la longitud del tubérculo como
criterio (en la medición mediante ultrasonido) ha generado errores de la
identificación del sexo durante el tercer y cuarto meses de la gestación.
Descenso testicular
Los testículos se desarrollan en el retroperitoneo de la región abdominal y deben
desplazarse en dirección caudal y pasar por la pared abdominal para llegar al
escroto. El paso por la pared del abdomen ocurre por el conducto inguinal, que
tiene alrededor de 4 cm de longitud y se ubica justo por encima de la mitad
medial del ligamento inguinal. El ingreso al conducto ocurre por el anillo
inguinal profundo (interno) y la salida por el anillo superficial (externo) cercano
al tubérculo del pubis.
Hacia el final del segundo mes el mesenterio urogenital se fija al testículo y
el mesonefros a la pared abdominal posterior (Fig. 16-3 A). Con la degeneración
del mesonefros, la fijación funge como mesenterio para la gónada (Fig. 16-27
B). En dirección caudal adquiere características ligamentosas y se conoce como
ligamento genital caudal. A partir del polo caudal del testículo también se
extiende una condensación mesenquimatosa rica en matriz extracelular, el
gubernáculo (Fig. 16-37). Antes del descenso del testículo, esta banda de
mesénquima termina en la región inguinal, entre los músculos oblicuo
abdominal interno y externo, que están en diferenciación. Más tarde, al tiempo
que el testículo comienza a descender hacia el anillo inguinal interno se forma y
crece un segmento extraabdominal del gubernáculo, desde la región inguinal
hasta las protuberancias escrotales. Cuando el testículo pasa por el conducto
inguinal este segmento extraabdominal entra en contacto con el piso del escroto
(el gubernáculo se forma también en el embrión femenino, pero en condiciones
normales se conserva como una estructura rudimentaria).
Los factores que controlan el descenso de los testículos no se conocen del
todo. Sin embargo, al parecer el crecimiento del segmento extraabdominal del
gubernáculo da origen a la migración intraabdominal, además el incremento de
la presión intraabdominal por el crecimiento los órganos induce su paso por el
conducto inguinal, y que la regresión de la porción extraabdominal del
gubernáculo permite que se complete el desplazamiento del testículo hasta el
escroto. Por lo normal, los testículos llegan a la región inguinal alrededor de las
12 semanas de gestación, han migrado por el conducto inguinal a las 28 semanas
y han llegado al escroto a las 33 semanas (Fig. 16-37). El proceso recibe
influencia de hormonas, entre ellas andrógenos y MIS. Durante su descenso la
irrigación del testículo derivada de la aorta se conserva, y los vasos testiculares
se extienden desde su punto de origen en la región lumbar hasta el testículo en el
escroto.
De manera independiente al descenso del testículo, el peritoneo de la cavidad
abdominal forma una evaginación a cada lado de la línea media, que penetra la
pared abdominal ventral. Esta evaginación, el proceso vaginal, sigue el curso
del gubernáculo testicular hasta las protuberancias escrotales (Fig. 16-37 B). Así,
el proceso vaginal, acompañado por las capas musculares y de la fascia de la
pared corporal, se evagina hacia la protuberancia escrotal para dar origen al
conducto inguinal (Fig. 16-38).
El testículo desciende por el anillo inguinal y sobre el borde del hueso
púbico, y está alojado en el escroto al momento del nacimiento. El testículo es
entonces cubierto por un pliegue del proceso vaginal (Fig. 16-37 D). La capa
peritoneal que cubre al testículo constituye la capa visceral de la túnica
vaginal; el resto del saco peritoneal da origen a la capa parietal de la túnica
vaginal (Fig. 16-37 B). El conducto estrecho que conecta el lumen del proceso
vaginal con la cavidad peritoneal experimenta obliteración antes del nacimiento
o poco después.
Además de estar cubierto por capas de peritoneo derivadas del proceso
vaginal, el testículo queda rodeado por las capas que derivan de la pared
abdominal anterior a través de la cual pasa. Así, la fascia transversal constituye
la fascia espermática interna, el músculo oblicuo del abdomen da origen a la
fascia y el músculo cremastéricos, y el músculo oblicuo externo del abdomen
constituye la fascia espermática externa (Fig. 16-38). El múscu lo transverso
del abdomen no forma alguna capa debido a que forma un arco sobre esta región
y no está en el trayecto de la migración.
Descenso de los ovarios
El descenso de las gónadas es considerablemente menor en el feto femenino que
en el masculino, y los ovarios por último se establecen justo por debajo del
borde de la pelvis verdadera. El ligamento genital craneal constituye el
ligamento suspensorio del ovario, en tanto el ligamento genital caudal da
origen al ligamento uteroovárico (ligamento del ovario propiamente dicho) y
al ligamento redondo del útero (Fig. 16-24). Este último se extiende hacia los
labios mayores.
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