Sonic hedgehog: El gen maestro de la embriogénesis
En los días previos a la biología molecular los embriólogos estaban convencidos de la existencia de una señal maestra que dirigía todo el desarrollo embrionario.
Esta señal actuaría como morfógeno, una molécula secretada que establecería gradientes de concentración e instruiría a las células en cuanto al mecanismo para convertirse en tejidos y órganos distintos.
Si bien en la actualidad se sabe que existe un gran número de moléculas de señalización que regulan el desarrollo de manera coordinada, la proteína SHH es la que entre todas ellas se acerca más a cumplir el papel de morfógeno maestro.
Esta proteína está implicada en el desarrollo de la vasculatura, la formación del eje izquierdaderecha, la línea media, el cerebelo, los patrones neurales, las extremidades, los patrones del músculo liso, el corazón, el intestino, la faringe, los pulmones, el páncreas, los riñones, la vejiga, los folículos pilosos, los dientes, los timocitos, el oído interno, los ojos y las papilas gustativas: una verdadera plétora de eventos del desarrollo.
La vía de señalización sonic se muestra en la figura 1-7.
La proteína se une a su receptor patched (Ptc), una proteína que de ordinario inhibe a la proteína similar a receptores Smoothened (Smo). Tras la unión de la SHH al Ptc se elimina la actividad del segundo y se suprime la inhibición de Smo, que por último se activa para generar una regulación positiva de la actividad de los factores de transcripción de la familia Gli (1 a 3), que controlan la expresión de genes blanco. La especificidad de la expresión de SHH en distintos tipos de células se encuentra regulada por elementos potenciadores múltiples que actúan de manera independiente para controlar la transcripción de SHH en distintas células y tejidos
La proteína SHH tiene ciertas características únicas, entre ellas el hecho de que después de su síntesis es escindida y se le agrega colesterol al C-terminal de su dominio N-terminal. Es la adición del colesterol la que permite el enlace de la SHH con la membrana plasmática. A continuación se agrega una entidad de ácido palmítico al extremo N-terminal y la SHH adquiere funcionalidad completa. Su liberación a partir de la membrana plasmática depende de la proteína transmembrana Dispatched, y en ese punto, la SHH puede establecer los gradientes de concentración característicos de su actividad como morfógeno.
FIGURA 1-7. Esquemas que ilustran la vía de señalización Sonic hedgehog (SHH). A. Imagen de una célula que muestra la inhibición de Smoothened mediada por Patched, que bloquea la activación de las proteínas Gli, que de ordinario transducen la señal de SHH. B. Imagen que muestra la unión de SHH a su receptor Patched, con lo que elimina la inhibición que éste ejerce sobre Smoothened. La activación de este último provoca una regulación positiva de los factores de transcripción Gli, que se unen al ADN y controlan a los genes efectores distales en la vía SHH
Polaridad celular planar: la vía de la extensión convergente
La vía de la polaridad celular planar (PCP) regula el proceso de extensión convergente por el cual un tejido se elonga y estrecha (Fig. 1-8A). Por ejemplo, durante la formación del tubo neural (neurulación), la placa neural se estrecha y elonga para dar origen al surco neural, ubicado entre las crestas neurales. De manera similar, durante la gastrulación las células se desplazan en sentido medial y el eje embrionario se elonga.
Otros ejemplos de extensión convergente incluyen la elongación del tracto de salida cardiaco y el desplazamiento de los pliegues laterales de la pared corporal hacia la línea media. Para la extensión convergente se requieren cambios de la configuración de las células a la par de su desplazamiento e intercalación con otras células (Fig. 1-8A). La PCP hace referencia a la reorganización de las células y las láminas celulares en el plano de un tejido, como lo que ocurre durante la extensión convergente.
La vía de señalización principal para la PCP es la vía WNT no canónica, que incluye al receptor Wnt Frizzled (Fz) y a otras dos proteínas transmembrana denominadas Celsr y Vangl (Fig. 1-8B). Estas proteínas transmembrana tienen como objetivo principal la activación de DISHEVELLED (Dvl), ya sea de manera directa o por mediación de efectores distales, como prickle (Pk) y Diego (Dgo).
A su vez, la Dvl regula la vía de señalización de las cinasas Rho y Rac para generar una regulación positiva de las cinasas Nterminales de c-Jun (JNK), que controlan los cambios del citoesqueleto, así como otros efectores distales entre los que se encuentra factores de transcripción. Se ha demostrado que las mutaciones de muchos de estos genes, entre ellos FZ, CELSR, VANGL y DVL, inducen defectos del cierre del tubo neural en ratones, en tanto las mutaciones de los genes VANGL se han vinculado con este tipo de defectos en el humano.
La vía Notch
Los receptores transmembrana Notch se unen a ligandos transmembrana de la familia DSL (delta/Serrate/LAG-2), que requieren el contacto directo entre células (señalización yuxtacrina) para permitir la transmisión de señales. En el mamífero existen cuatro miembros de la familia Notch y cinco ligandos transmembrana (jagged 1 y 2, y delta 1 a 3).
La unión de una de esas proteínas al receptor Notch induce un cambio de conformación en la proteína Notch, de tal modo que su porción ubicada en el lado citoplásmico de la membrana se escinde.
La vía es muy directa en el sentido de que no participan segundos mensajeros. Así, la porción escindida de la proteína ingresa de manera directa al núcleo y se enlaza con una proteína de unión al ADN que de ordinario reprime la transcripción de los genes blanco de Notch.
La unión de Notch elimina la actividad inhibidora del represor y permite la activación de genes distales (Fig. 1-9). La señalización Notch está implicada en la proliferación celular, la apoptosis y las transiciones epitelio-mesénquima.
Es en particular importante en la diferenciación neuronal, la formación de vasos sanguíneos y la especificación (angiogénesis), la segmentación de somitas, el desarrollo de las células β del páncreas, la diferenciación de las células B y T en el sistema inmunitario, el desarrollo de las células ciliadas del oído interno y la tabicación del tracto de salida cardiaco.
Las mutaciones de JAG1 o NOTCH2 inducen el síndrome de Alagille, que se caracteriza por defectos del tracto de salida cardiaco, así como anomalías esqueléticas, oculares, renales y hepáticas. Las mutaciones JAG1 también se han vinculado con casos de tetralogía de Fallot (un defecto del tracto de salida cardiaco).
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