Las señales del endodermo anterior (craneal) dan origen a una región formadora
del corazón en el mesodermo visceral suprayacente mediante la inducción de la
síntesis del factor de transcripción NKX2.5. Para la emisión de señales se
requiere la secreción de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) de los tipos
2 y 4, que son secretadas por el endodermo y el mesodermo de la placa lateral.
De manera concomitante, la actividad de las proteínas WNT (3a y 8), que
secreta el tubo neural, debe bloquearse ya que por lo normal inhiben el
desarrollo cardiaco. Los inhibidores de las proteínas WNT (CRESCENT y
CERBERUS) son sintetizados por las células del endodermo en adyacencia
inmediata al mesodermo formador del corazón en la mitad anterior del embrión.
La combinación de la actividad de las BMP y la inhibición de las WNT por
CRESCENT y CERBERUS induce la expresión del NKX2.5, el gen maestro
para el desarrollo cardiaco (Figs. 13-1 y 13-10). La expresión de las BMP
también genera regulación positiva del factor de crecimiento de fibroblastos 8
(FGF8), que es importante para la expresión de las proteínas específicas del corazón.
Una vez que se forma el tubo cardiaco, la porción venosa es determinada por
el ácido retinoico (AR) sintetizado por el mesodermo adyacente a las
estructuras que se convertirán en el seno venoso y las aurículas. Tras esta
exposición inicial al AR, estas estructuras expresan el gen de la deshidrogenasa
de retinaldehído, que permite que sinteticen su propio AR y las compromete
para convertirse en estructuras cardiacas caudales. Las concentraciones menores
de AR en regiones cardiacas de ubicación más anterior (ventrículos y tracto de
salida) contribuyen a la determinación de estas estructuras. La importancia del
AR en la señalización cardiaca explica la razón por la cual el compuesto puede
inducir distintos defectos cardiacos.
El gen NKX2.5 tiene un homeodominio y es un homólogo del gen tinman
que regula el desarrollo cardiaco en Drosophila. El TBX5 es otro factor de
transcripción que contiene un motivo de unión al DNA conocido como caja-T.
Con expresión posterior a la de NKX2.5, desempeña un papel importante en la
tabicación.
La formación del asa cardiaca depende de distintos factores, entre ellos la vía
de la lateralidad y la expresión del gen del factor de transcripción PITX2 en el
mesodermo de la placa lateral en el lado izquierdo. El PITX2 puede participar en
el depósito y la función de moléculas de la matriz extracelular que facilitan la
formación del asa. Además, el gen NKX2.5 permite la regulación positiva de los
genes de los factores de transcripción HAND1 y HAND2, que se expresan en el
tubo cardiaco primitivo y más tarde quedan restringidos a los futuros ventrículos
izquierdo y derecho, respectivamente. Efectores distales de estos genes
participan en el fenómeno de formación del asa. HAND1 y HAND2, bajo la
regulación de la NKX2.5, también contribuyen a la expansión y la diferenciación
de los ventrículos.
La elongación del tracto de salida por el CCS está regulada en parte por
SONIC HEDGEHOG. SHH, que se expresa en el endodermo del arco faríngeo
(v. el Cap. 17, p. 286), actúa por medio de su receptor patched (v. el Cap. 1, p.
9), al que expresan las células del CCS, para estimular la proliferación celular
local. Mientras tanto, la señalización por la vía NOTCH, mediada por su ligando
JAG1 (v. el Cap. 1, p. 10), es responsable de la regulación positiva de los FGF
en el CCS, que a su vez controlan la migración y la diferenciación de las células
de la cresta neural, esenciales para la tabicación del tracto de salida (v. la p. 199)
y del desarrollo y la definición de los patrones de los arcos aórticos (v. la p.
206). Las mutaciones de los genes SHH, NOTCH y JAG1 son responsables de
algunos defectos del tracto de salida, del arco aórtico y del corazón.
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