MALFORMACIONES CONGÉNITAS

MALFORMACIONES CONGÉNITAS Defecto del nacimiento, malformación congénita y anomalía congénita son conceptos sinónimos que se utilizan para describir trastornos estructurales, conductuales, funcionales y metabólicos presentes al nacer. Los términos que se usan para describir el estudio de estos trastornos son teratología (del griego, teratos, monstruo) y dismorfología. Las anomalías estructurales mayores se identifican en cerca de 3% de los nacidos vivos, y los defectos congénitos son una causa importante de mortalidad infantil, al generar alrededor de 25% de las muertes en esta población. Representan la quinta causa de pérdida potencial de vida antes de los 65 años y constituyen un factor importante de discapacidades. La frecuencia de defectos congénitos se puede encontrar en todas las poblaciones del mundo, sin importar etnia, raza, región geográfica, etc. Las causas de los defectos congénitos caen dentro de tres categorías: las que se deben a factores ambientales (15%), las causadas por factores genéticos (30%) y las que derivan de una interacción del ambiente con la susceptibilidad genética de la persona. La mayor parte de los defectos congénitos pertenece a esta última categoría (55%), y en casi todas estas malformaciones congénitas se desconocen detalles en torno a su origen (Fig. 9-1). Las malformaciones menores afectan a cerca de 15% de los neonatos. Estas anomalías estructurales, como la microtia (pabellones auriculares pequeños), las máculas pigmentadas y las hendiduras palpebrales cortas, no generan por sí mismas daño a la salud pero, en ciertos casos, se relacionan con de fectos mayores. Por ejemplo, los neonatos con una anomalía menor tienen un riesgo de 3% de presentar otra mayor; los que padecen dos anomalías menores tienen un riesgo de 10%, y en aquellos con tres o más anomalías menores el riesgo se eleva a 20%. Así, las anomalías menores fungen como indicadores para el diagnóstico de defectos subyacentes más graves. En particular, las anomalías del oído se reconocen con facilidad y sugieren otros defectos, al tiempo que se observan en casi todos los niños con malformaciones sindrómicas. Tipos de anomalías Muchas malformaciones ocurren durante la formación de estructuras, por ejemplo, en el periodo de la organogénesis que se extiende desde el inicio de la tercera semana hasta el final de la octava semana de gestación (Fig. 9-2). Pueden traer consigo la ausencia completa o parcial de una estructura, o alteraciones de su configuración normal. Las malformaciones derivan de factores ambientales, genéticos o ambos, que actúan de manera independiente o conjunta. Se piensa que los factores teratogénicos que ocurren antes de la tercera semana siguen la regla del todo o el nada: ya sea que el embrión muera o se aborte de manera espontánea, o que su velocidad de crecimiento disminuya pero se recupere y no muestre efectos secundarios. Si bien esta afirmación es válida para muchos factores que influyen sobre el desarrollo normal, es importante señalar que el establecimiento de los ejes corporales de desarrollo ocurre desde una fase tardía de la primera semana, en la etapa del blastocisto (v. el Cap. 3, p. 44), y que una gran variedad de defectos congénitos puede deberse a la interrupción de la señalización celular durante la determinación de los ejes cráneo-caudal e izquierda-derecha (v. el Cap. 5, p. 60, y el Cap. 13, p. 179). Así, el periodo crítico en que se genera la mayor parte de los defectos congénitos estructurales se extiende desde el momento de la fecundación hasta la octava semana de la gestación (Fig. 9-2). En el periodo que sigue a la octava semana y hasta el nacimiento la exposición a un factor tóxico no suele producir defectos estructurales, debido a que los sistemas orgánicos ya se formaron y se rebasó el periodo crítico. Sin embargo, la diferenciación de los órganos, en particular el cerebro, aún es sensible durante este periodo y pueden afectarse. Por lo tanto, no existe algún momento de la gestación que sea segura en relación con los teratógenos (Fig. 9-2). Las disrupciones dan origen a alteraciones morfológicas de estructuras ya formadas, y se deben a procesos destructivos. Los accidentes vasculares que determinan defectos transversos en las extremidades y otros producidos por bandas amnióticas son ejemplos de factores destructivos que generan disrupciones (Fig. 9-3). Las deformaciones son consecuencia de fuerzas mecánicas que moldean una parte del feto durante un periodo prolongado. Por ejemplo, el pie equino varo aducto se debe a la compresión dentro de la cavidad amniótica (Fig. 9-4). Las deformaciones también afectan al sistema musculoesquelético y pueden ser reversibles tras el nacimiento. Un síndrome es un grupo de anomalías que ocurren juntas y tienen una causa común específica. Este término indica que se estableció un diagnóstico y que se conoce el riesgo de recurrencia. En contraste, una asociación es la presentación no aleatoria de dos o más anomalías que se presentan juntas con más frecuencia que por el simple azar, pero cuya causa no se ha identificado. Un ejemplo es la asociación VACTERL (anomalías vertebrales, atresia anal, defectos cardiacos, fístula traqueoesofágica, anomalías renales y defectos en las extremidades). Si bien no constituyen un diagnóstico, las asociaciones son importantes debido a que el reconocimiento de uno o más de sus componentes conduce a la búsqueda de otras pertenecientes al grupo. Factores ambientales Hasta el inicio de la década de 1940 se asumía que los defectos congénitos se debían ante todo a factores hereditarios. Cuando N. Gregg descubrió que la rubeola que afectaba a la madre durante una fase temprana del embarazo generaba anomalías en el embrión, se hizo evidente que las malformaciones congénitas en el humano también podían derivar de factores ambientales. En 1961, las observaciones de W. Lenz vincularon los defectos de las extremidades con el sedante talidomida, y dejaron claro que los fármacos podían atravesar la placenta y producir defectos congénitos (Fig. 9-5). Desde entonces muchos agentes se han identificado como teratógenos (factores que causan defectos congénitos; Cuadro 9-1, p. 132). Principios de teratología Se han definido los factores que determinan la capacidad de un agente para producir defectos congénitos, y se han constituido en los principios de la teratología. Incluyen los siguientes: 1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la concepción, y el modo en que su composición genética interactúa con el ambiente. El genoma materno también es importante en relación con el metabolismo de los fármacos, la resistencia a la infección, así como otros procesos bioquímicos y moleculares que afectan al embrión. 2. La susceptibilidad a la teratogénesis varía de acuerdo con la etapa del desarrollo del embrión en que se produce la exposición. Muchos defectos congénitos son inducidos durante la tercera a la octava semanas de gestación, que corresponde al periodo de la embriogénesis (organogénesis). Los sistemas orgánicos se establecen y desarrollan durante este periodo, y cada uno puede tener una o más fases de susceptibilidad. Por ejemplo, el paladar hendido puede ser inducido en la etapa del blastocisto (día 6), durante la gastrulación (día 14), en la fase temprana de yemas de las extremidades (quinta semana) o cuando se están formando las crestas palatinas (séptima semana). De igual modo, es importante señalar que no todos los defectos se inducen entre la tercera y la octava semanas. Casi cualquier tipo de malformación puede ser inducida durante el establecimiento de los ejes corporales que tiene lugar durante la primera semana. De igual modo, otros defectos pueden producirse después de las 8 semanas, en particular los que afectan el cerebro y dan origen a discapacidades para el aprendizaje y de tipo motor (Fig. 9-2). Así, no existe alguna fase del desarrollo que sea del todo segura. 3. Las manifestaciones del desarrollo anómalo dependen de la dosis y la duración de la exposición a un teratógeno. 4. Los teratógenos actúan de maneras específicas (mecanismos) sobre las células y los tejidos en desarrollo, para desencadenar una embriogénesis anormal (patogénesis). Los mecanismos pueden implicar la inhibición de un proceso bioquímico o molecular específico; la patogénesis puede implicar la muerte celular, la disminución de la proliferación celular u otros fenómenos celulares. 5. Las manifestaciones del desarrollo anormal por efecto del teratógeno son muerte, malformaciones, retraso de crecimiento y trastornos funcionales. Agentes infecciosos Entre los agentes infecciosos que inducen defectos al nacimiento (Cuadro 9-1) se encuentran distintos virus. Los defectos congénitos debidos a la rubeola durante el embarazo (síndrome de rubeola congénita) solían ser un problema importante, no obstante el desarrollo y la aplicación amplia de la vacuna casi han eliminado las malformaciones congénitas por esta causa. El citomegalovirus es una amenaza grave. A menudo la madre carece de síntomas, pero los efectos sobre el feto pueden ser devastadores. La infección puede causar enfermedad grave al nacer y en ocasiones es letal. Por otra parte, algunos neonatos son asintomáticos al nacer, pero desarrollan anoma lías más tarde, como pérdida auditiva, disfunción visual y discapacidad intelectual. Los virus del herpes simple y la varicela pueden causar defectos congénitos. Las anomalías inducidas por el virus del herpes son raras y, por lo general, la infección se transmite al neonato durante el nacimiento, lo que le genera enfermedad grave y, en ocasiones, la muerte. La infección intrauterina por varicela desencadena cicatrización cutánea, hipoplasia en extremidades, y malformaciones en ojos y sistema nervioso central. La presencia de defectos congénitos tras la infección prenatal por varicela es rara y depende del momento en que ocurre la infección. Entre los neonatos de mujeres infectadas antes de las 13 semanas de gestación, 0.4% muestra malformación, en tanto el riesgo se incrementa hasta 2% en aquéllos cuyas madres sufren la infección entre las semanas 13 y 20 de la gestación. El virus Zika induce síndrome congénito por Zika tras la transmisión del virus de la madre infectada al feto. La infección que ocurre al final del primer trimestre (semanas 7 a 12) es la que tiene más probabilidad de dañar al feto, si bien se han identificado anomalías tras infecciones incluso a las 18 semanas. Cerca de 30% de los embarazos en los que las mujeres tienen resultados positivos para el virus muestra efectos adversos. La infección es transmitida ante todo por mosquitos, pero se han informado casos de transmisión sexual. La infección por virus Zika produce un patrón único de defectos congénitos en los niños afectados, que incluye (1) microcefalia intensa con sobreposición de suturas craneales, piel redundante en el cuero cabelludo y en la parte posterior de la cabeza, y prominencia del hueso occipital (Fig. 9-6); (2) adelgazamiento de la corteza cerebral con giros anormales y calcificaciones subcorticales; (3) microoftalmia y coloboma; (4) contracturas articulares (artrogriposis), y (5) secuelas neurológicas, entre ellas defectos motores y cognitivos. El blanco celular del virus son las células progenitoras neurales, que presentan disminución de sus tasas de proliferación e incremento de muerte celular tras la infección. El virus Zika se descubrió en 1947 en el bosque de Zika en Uganda, pero se documentaron pocos efectos en humanos hasta que en 2007 se presentó un número elevado de casos de enfermedad febril leve en habitantes de varias islas del Sur del Pacífico, en que se confirmó al virus como agente causal. Este brote fue seguido por otro de 2013 a 2016 en un gran número de islas de la misma región y, en estos casos, algunos individuos desarrollaron síndrome de Guillain- Barré. En 2015 el virus llegó a América, primero a Brasil y de manera subsecuente al Sur de Estados Unidos. Una vez que el virus llegó a Brasil se identificó un número creciente de neonatos con microcefalia, y se confirmó la relación entre la infección materna por Zika y este defecto congénito específico. Mediante análisis retrospectivo se identificaron casos de microcefalia en algunas de las islas del Sur del Pacífico. Otras infecciones virales e hipertermia Al parecer no se producen malformaciones tras la infección materna por virus de sarampión, parotiditis, hepatitis, poliomielitis, echovirus, coxsackie o influenza, pero algunas de estas infecciones pueden desencadenar aborto espontáneo o muerte fetal, o bien transmitirse al feto. Por ejemplo, el virus coxsackie B puede inducir incremento del aborto espontáneo, en tanto sarampión y parotiditis pueden provocar aumento de las tasas de muerte fetal temprana y tardía, así como sarampión y parotiditis neonatales. En la hepatitis B existe una tasa elevada de transmisión al feto, que desarrolla hepatitis intrauterina y neonatal, mientras los virus de la hepatitis A, C y E rara vez se transmiten por vía transplacentaria. Los echovirus parecen no generar daño al feto. De igual modo, no existe evidencia de que la vacunación contra cualquiera de estas enfermedades dañe al feto. Un factor que complica la situación y se relaciona con estos y otros agentes infecciosos, es que casi todos son pirógenos (generadores de fiebre), y la elevación de la temperatura corporal (hipertermia) por fiebre o quizá fuentes externas, como los baños en tina con agua caliente y saunas, es teratogénica. De manera característica, las temperaturas altas afectan la neurulación y originan defectos del cierre del tubo neural, como anencefalia y espina bífida. La toxoplasmosis puede inducir defectos congénitos. Carne mal cocida, heces de animales domésticos, en particular de gatos, y suelo contaminado con heces pueden contener al protozoario parásito Toxoplasma gondii. Una característica peculiar de la infección fetal por toxoplasmosis corresponde a las calcificaciones cerebrales. Otras características que pueden existir al momento del nacimiento son microcefalia (cabeza pequeña), macrocefalia (cabeza grande) o hidrocefalia (incremento del líquido cefalorraquídeo dentro del cerebro). De manera similar a lo que ocurre con el citomegalovirus, los neonatos que parecen normales al nacer pudieran desarrollar más tarde disfunción visual, pérdida auditiva, crisis convulsivas y discapacidad intelectual. Radiación La radiación ionizante provoca la muerte de las células en proliferación rápida, de tal modo que es un teratógeno potente capaz de producir casi cualquier tipo de defecto congénito, lo que depende de la dosis y la etapa de desarrollo en que se encuentra el producto al momento de la exposición. La radiación por explosiones nucleares también es teratogénica. Entre las sobrevivientes que se encontraban embarazadas al momento de las explosiones de las bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki, 28% tuvo aborto espontáneo, 25% tuvo neonatos que fallecieron durante el primer año de la vida y 25% tuvo hijos con defectos congénitos graves, entre otros del sistema nervioso central. De manera similar, la explosión del reactor nuclear en Chernóbil, que liberó hasta 400 veces la cantidad de radiación que las bombas nucleares, también tuvo como consecuencia un incremento de las anomalías congénitas en toda la región. La radiación también es un agente mutagénico y puede desencadenar alteraciones genéticas en las células germinales, con lo que se podrían originar malformaciones subsecuentes. Medicamentos y agentes químicos El papel de los agentes químicos y los fármacos (medicamentos) en la generación de anomalías en el humano es difícil de valorar por dos razones: (1) casi todos los estudios son retrospectivos y dependen de la memoria de la madre para identificar el antecedente de exposición, y (2) las embarazadas toman muchos medicamentos. Un estudio de los National Institutes of Health encontró que en Estados Unidos las embarazadas tomaban en promedio cuatro medicamentos durante el embarazo. Sólo 20% de las gestantes no utilizó fármacos durante el embarazo. Incluso ante este uso amplio de fármacos durante el embarazo se dispone de información insuficiente para juzgar la seguridad de alrededor de 90% de estas sustancias durante la gestación. Por otra parte, un número más bien escaso, entre muchos medicamentos utilizados durante el embarazo, se ha identificado de manera indudable como teratógeno. Un ejemplo es la talidomida, un fármaco usado para eliminar la náusea y como somnífero. En 1961, en Alemania Occidental se observó que la frecuencia de amelia y meromelia (ausencia total o parcial de las extremidades), una anomalía rara que solía ser heredada, había aumentado en forma súbita (Fig. 9-5). Esta observación condujo al análisis de los antecedentes prenatales de los niños afectados y al descubrimiento de que muchas de las madres habían tomado talidomida en una fase temprana del embarazo. La relación causal entre la talidomida y la meromelia se descubrió sólo porque esta anomalía era demasiado inusual. Si el defecto hubiera sido más común, como el paladar hendido o las malformaciones cardiacas, la relación con el fármaco pudiera haberse pasado por alto con facilidad. El descubrimiento de que un medicamento como la talidomida podía atravesar la placenta y provocar defectos congénitos fue revolucionario, y fue un paso directo a la ciencia de la teratología y la fundación de la Teratology Society. En la actualidad aún se usa la talidomida como agente inmunomodulador en el tratamiento de personas con SIDA y otras enfermedades con componente inmunitario, como lepra, lupus eritematoso y enfermedad de injerto contra huésped. Siguen presentándose de fectos en las extremidades en los fetos expuestos al fármaco, pero ahora se sabe que también produce otras malformaciones. Entre ellas se encuentran malformaciones cardiacas, fisuras orofaciales, discapacidad intelectual, autismo, así como defectos de los sistemas urogenital y gastrointestinal. Se ha demostrado que la isotretinoína, un análogo de la vitamina A, causa un patrón característico de malformaciones conocido como embriopatía por isotretinoína. El fármaco se prescribe para el tratamiento del acné quístico y otras dermatosis crónicas, pero es muy teratogénico y puede producir casi cualquier tipo de malformación. Incluso los retinoides tópicos, como el etretinato, tienen potencial de inducir anomalías. La vitamina A misma puede ser teratogénica en dosis altas, de acuerdo con estudios en animales y el hecho de que la isotretinoína sea un compuesto estrechamente relacionado. La dosis precisa de vitamina A con potencial de causar daño es controversial (> 10 000 o > 25 000 UI), pero la que por lo común contienen los multivitamínicos (2 000 a 8 000 UI) es inferior a estas cifras, y para alcanzarla se requeriría que la mujer tomara más de un multivitamínico por día. Otros fármacos con potencial teratogénico son los anticonvulsivos difenilhidantoína (fenitoína), ácido valproico y trimetadiona, que se administran a mujeres con trastornos convulsivos. De manera específica, la trimetadiona y la difenilhidantoína dan origen a un gran número de anomalías que constituyen patrones dismorfogénicos específicos, conocidos como síndrome por trimetadiona y síndrome fetal por hidantoína. Las fisuras faciales son en particular frecuentes en estos síndromes. El anticonvulsivo ácido valproico incrementa el riesgo de varias malformaciones, entre ellas comunicación interauricular (CIA), paladar hendido, hipospadias, polidactilia y craneosinostosis, no obstante el riesgo más alto se relaciona con la espina bífida, un defecto del cierre del tubo neural. La carbamazepina, otro anticonvulsivo, también se ha vinculado con aumento del riesgo de defecto del cierre del tubo neural y quizá otros tipos de malformaciones. Incluso medicamentos anticonvulsivos más recientes como el topiramato aumentan el riesgo de labio hendido, con o sin fisura palatina. Un factor que genera confusión en estas pacientes es el hecho de que requieren estos fármacos para prevenir las crisis convulsivas. Sin embargo, debido a su potencial teratogénico, el tipo de medicamento que utilizan y su dosis deben analizarse para permitir la mejor evolución para la mujer y su hijo. Se sospecha que los fármacos antipsicóticos y ansiolíticos (tranquilizantes mayores y menores respectivamente) inducen malformaciones congénitas. Los antipsicóticos fenotiazina y litio han sido señalados como teratógenos. Si bien existe conflicto en cuanto a la evidencia de la capacidad teratogénica de las fenotiazinas, está mejor documentada una asociación entre el litio y los defectos cardiacos congénitos, en particular la anomalía de Ebstein (v. el Cap. 13, p. 198), no obstante, el riesgo es bajo. Entre los fármacos antidepresivos, los que actúan como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram, se han vinculado con defectos congénitos múltiples mediante estudios epidemiológicos, quizá por el papel que desempeña la serotonina en la determinación del eje izquierda-derecha (lateralidad; v. el Cap. 5, p. 63). El corazón es en particular sensible debido a su lateralidad compleja y se han observado muchos tipos de defectos cardiacos en neonatos de mujeres que recibían estos fármacos. Incluso malformaciones de la línea media, como defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido y atresia anal, se han asociado con la exposición a estos fármacos, que según estudios en animales son consecuencia de la alteración de la señalización coordinada esencial para la determinación de los ejes cráneo-caudal e izquierda-derecha del embrión (v. el Cap. 5, p. 60, y el Cap. 13, p. 179). La exposición prenatal a este tipo de medicamentos también se ha relacionado con un aumento del riesgo de depresión y ansiedad durante la adolescencia. El ondansetrón se desarrolló para prevenir la náusea y el vómito tras la terapia del cáncer y la cirugía, pero se ha convertido en un fármaco popular, si bien de uso no autorizado, para prevenir la náusea y el vómito relacionados con el embarazo. Alrededor de 70 a 85% de las embarazadas sufre náusea y vómito y, en ciertos casos, estos síntomas pueden ser severos. El ondansetrón es eficaz para el control de estos síntomas, pero existe evidencia reciente que sugiere que el medicamento puede originar fisuras faciales y defectos cardiacos si se utiliza durante las primeras semanas del embarazo, en que suelen presentarse la náusea y el vómito. Los medicamentos opioides, como codeína, hidrocodona y oxicodona, se utilizan para tratar el dolor intenso y en años recientes se ha incrementado tanto su uso como su consumo excesivo. Los estudios epidemiológicos confirman una relación entre el uso de estos fármacos y los defectos del cierre del tubo neural, los de tipo cardiaco y la gastrosquisis (un defecto de la pared abdominal). El mofetil micofenolato es un fármaco inmunosupresor que se utiliza para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. El uso del medicamento durante el embarazo ha generado aborto espontáneo y defectos congénitos, entre ellos labio y paladar hendidos, microtia (orejas pequeñas), microcefalia y defectos cardiacos. El anticoagulante warfarina es teratogénico. Los recién nacidos de madres con exposición al fármaco durante el primer trimestre muestran anomalías esqueléticas, entre ellas hipoplasia nasal, anomalías de las epífisis anormales de huesos largos e hipoplasia de las extremidades. En contraste, el anticoagulante heparina no parece ser teratogénico. Los fármacos antihipertensivos que inhiben a la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) inducen retraso del crecimiento, disfunción renal, muerte fetal y oligohidramnios si la exposición ocurre durante el segundo o tercer trimestres. Los efectos de la exposición a estos compuestos durante el primer trimestre no están bien definidos. También se ha recomendado cautela en relación con varios compuestos más que pudieran dañar al embrión o al feto. Resaltan entre estos propiltiouracilo y yoduro de potasio (bocio y discapacidad intelectual), estreptomicina (pérdida auditiva), sulfonamidas (kernicterus), el antidepresivo imipramina (defectos de las extremidades), tetraciclinas (anomalías en huesos y dientes), anfetaminas (fisuras orales y anomalías cardiovasculares) y quinina (pérdida auditiva). Drogas ilícitas, alcohol y tabaco Uno de los problemas de la sociedad actual es el efecto del uso materno de drogas de consumo social, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la fenciclidina (PCP) o “polvo de ángel”, la marihuana, la cocaína, el alcohol y el tabaco, sobre el desarrollo embrionario y fetal. En el caso del LSD se han informado anomalías de las extremidades y malformaciones del sistema nervioso central. Una revisión amplia de más de 100 publicaciones, no obstante, condujo a la conclusión de que el LSD puro utilizado en dosis moderadas no es teratogénico y no causa daño genético. Una carencia similar de evidencia concluyente de teratogenicidad se describe para la PCP. El consumo de cocaína se ha vinculado con trabajo de parto prematuro, retraso del crecimiento intrauterino y aborto espontáneo. De igual modo, se han observado malformaciones cardiacas, genitourinarias y cerebrales en neonatos de mujeres que consumieron cocaína, y pudiera tener efectos a largo plazo sobre la conducta. Una dificultad para definir los efectos de la droga es el hecho que las mujeres que consumen cocaína a menudo utilizan también otras sustancias, en particular alcohol. Existe una asociación bien documentada entre el consumo materno de alcohol y las anomalías congénitas, y puesto que su uso es amplio, la incidencia de defectos congénitos relacionados con esta sustancia es alta. Por ejemplo, se calcula que la incidencia del síndrome alcohólico fetal (SAF) es de dos a nueve neonatos por 1 000 nacimientos, en tanto el del trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF) es de 24 a 48 neonatos por 1 000 nacimientos. Debido a que el alcohol puede inducir un espectro amplio de defectos, que varían desde la discapacidad intelectual hasta las anomalías estructurales del cerebro (microcefalia, holoprosencefalia), la cara y el corazón, se utiliza el concepto de TEAF para hacer referencia a cualquier defecto vinculado con el alcohol. El SAF representa el extremo grave del espectro. Entre los criterios que se requieren para el diagnóstico de SAF se encuentran disminución del crecimiento (< percentil 10), disminución de la circunferencia cefálica (percentil 10) y dos de tres características faciales clave (hendiduras palpebrales cortas, hipoplasia del filtrum, labio superior fino). Además, los individuos afectados siempre cursan con algunos trastornos cognitivos y pudieran tener defectos congénitos estructurales (Fig. 9-7). El trastorno del neurodesarrollo relacionado con el alcohol (TNRA) hace referencia a los casos en que existe evidencia de afectación del sistema nervioso central que no cumple los criterios diagnósticos para SAF. La incidencia de SAF y TNRA juntos se calcula de uno de cada 100 nacidos vivos. Por otra parte, el alcohol es la causa principal de discapacidad intelectual. Se desconoce la cantidad de alcohol necesaria para inducir un problema del desarrollo. La dosis y el momento del consumo durante la gestación son críticos, pero es probable que no exista un nivel “seguro”. Incluso el consumo intenso ocasional (> 5 bebidas por ocasión) en una fase crítica del desarrollo parece incrementar el riesgo de defectos congénitos, en particular fisuras orofaciales. Evidencia científica reciente sugiere que en algunos casos el alcohol actúa como un teratógeno al generar una regulación negativa sobre la señalización mediada por Sonic hedgehog al interferir con la unión de esta proteína con el colesterol. A su vez, esta regulación negativa da origen a un desarrollo cerebral anómalo y a la muerte de las células de la cresta neural, que son esenciales para el desarrollo craneofacial normal. La marihuana (tetrahidrocannabinol) se ha vinculado con una evolución adversa variable del embarazo, ya sea que se fume o ingiera. Algunos estudios han confirmado su relación con el aumento de la anencefalia, un defecto del cierre del tubo neural, si la droga se consume durante las primeras cuatro semanas del embarazo. Otros estudios han demostrado una asociación entre el uso de marihuana y el aumento de los defectos del neurodesarrollo, como trastorno por déficit de atención/ hiperactividad, discapacidades para el aprendizaje y disfunción de la memoria. La droga también pudiera causar parto prematuro y peso bajo al nacer. El tabaquismo se ha vinculado con un aumento del riesgo de fisuras orofaciales (labio leporino y paladar hendido) y es un factor de riesgo moderado para los defectos cardiacos, entre ellos transposición de los grandes vasos, CIA, estenosis pulmonar y persistencia del tronco arterioso. También contribuye a la restricción del crecimiento intrauterino, al parto prematuro, los abortos espontáneos y al óbito fetal. Tras el nacimiento se observa mayor riesgo de peso bajo al nacer, síndrome de muerte súbita infantil, asma e infecciones respiratorias superiores. Hormonas AGENTES ANDROGÉNICOS En el pasado a menudo se utilizaban durante el embarazo progestágenos sintéticos, con el fin de prevenir el aborto. Los progestágenos etisterona y noretisterona tienen actividad androgénica considerable y se han informado muchos casos de masculinización de los genitales en embriones femeninos. Las anomalías consisten en hipertrofia del clítoris con grados variables de fusión de los pliegues labioescrotales. SUSTANCIAS CON ACTIVIDAD ENDOCRINA Las sustancias con actividad endocrina son agentes exógenos que interfieren con las acciones reguladoras normales de las hormonas que controlan los procesos del desarrollo. Las más de las veces estos agentes interfieren con la acción del estrógeno por medio de su receptor, y generan anomalías del desarrollo del sistema nervioso central y del aparato reproductor. Desde hace algún tiempo se sabe que el estrógeno sintético dietilestilbestrol (DES), que se utilizaba para prevenir el aborto, incrementa la incidencia de carcinoma vaginal y del cuello uterino en mujeres expuestas in utero al medicamento. Por otra parte, un porcentaje alto de estas mujeres cursa con disfunción reproductiva, debida en parte por malformaciones congénitas del útero, de las tubas uterinas y del tercio superior de la vagina. Los embriones masculinos expuestos in utero también pueden afectarse, como lo evidencia el incremento de las malformaciones de los testículos y las anomalías del semen en estos individuos. En contraste con las mujeres, sin embargo, en los varones no aumenta el riesgo de carcinomas del aparato reproductor. En la actualidad los estrógenos de origen ambiental generan inquietud, y se están realizando estudios numerosos para determinar sus efectos previos al nacimiento. La disminución del conteo espermático y la mayor incidencia de cáncer testicular, hipospadias y otras anomalías en el aparato reproductor humano, junto a las anomalías documentadas del sistema nervioso central. (masculinización del cerebro femenino y feminización del masculino) en otras especies con exposiciones ambientales intensas, han generado conciencia en torno a la posible existencia de efectos dañinos generados por estos agentes. Muchos se forman a partir de productos químicos utilizados con fines industriales y de pesticidas. ANTICONCEPTIVOS ORALES Las píldoras anticonceptivas, que contienen estrógenos y progestágenos, parecen tener un potencial teratogénico bajo. No obstante, debido a que otras hormonas, como el DES, producen anomalías, el uso de anticonceptivos orales debe suspenderse si se sospecha embarazo. CORTISONA El trabajo experimental ha demostrado en forma repetida que la cortisona que se inyecta a ratones y conejos en ciertas fases del embarazo induce un porcentaje elevado de paladar hendido en sus productos. Algunos estudios epidemiológicos recientes también sugieren que las mujeres que reciben corticoesteroides durante el embarazo cursan con un aumento modesto del riesgo de tener un hijo con una fisura orofacial. Fecundación in vitro La evidencia derivada de varios estudios indica que las técnicas para fecundación in vitro se relacionan con un incremento de los defectos congénitos y que estas tasas son más altas cuando se utilizan procedimientos de inyección intracitoplásmica de espermatozoide (ICSI). Por otra parte, cualquier tratamiento para la infecundidad, ya sea la inducción química de la ovulación o la fecundación in vitro, se vincula con un mayor riesgo de mortinatos, peso bajo al nacer y prematuridad. Enfermedad materna DIABETES Los trastornos del metabolismo de los carbohidratos durante el embarazo en mujeres diabé ticas determinan una incidencia alta de óbito fetal, muertes neonatales, neonatos macrosómicos y malformaciones congénitas. El riesgo de anomalías congénitas en neonatos de mujeres con diabetes pregestacional (diabetes que se diagnostica antes de el embarazo; tanto tipo 1 [dependiente de insulina] como tipo 2 [no dependiente de insulina]) es de tres a cuatro veces el de los recién nacidos cuyas madres no padecen diabetes, y se han informado cifras incluso de 80% en recién nacidos de mujeres diabéticas con enfermedad de larga evolución. Se observa aumento del riesgo para distintas malformaciones, entre ellas defectos del cierre del tubo neural y cardiopatía congénita. También existe un riesgo más alto de disgenesia caudal (sirenomelia; v. la Fig. 5-8, p. 66). Los factores responsables de estas anomalías no se han identificado; no obstante, la evidencia sugiere que las concentraciones alteradas de glucosa desempeñan algún papel, y que la insulina no es teratogénica. En este sentido existe una correlación importante entre la gravedad y la duración de la enfermedad en la madre y la incidencia de malformaciones. De igual modo el control estricto de las concentraciones de glucosa en la madre des de antes de la concepción y su mantenimiento durante la gestación disminuye la incidencia de malformaciones hasta la observada en la población general. El riesgo de defectos al nacer relacionado con la diabetes gestacional (diabetes que se diagnostica por vez primera durante el embarazo) es menos claro y algunos estudios, mas no todos, muestran un incremento discreto del riesgo. Dado que el inicio de la diabetes gestacional ocurre tras el periodo crítico para la inducción de defectos congénitos estructurales (semanas 3 a 8 de la gestación), algunos investigadores han sugerido que cualquier incremento observado del riesgo puede derivar del hecho de que algunas mujeres en quienes se diagnostica diabetes gestacional quizá padecían diabetes antes de la concepción; no obstante, no se les había detectado. FENILCETONURIA Las mujeres con fenilcetonuria (PKU), en quienes existe deficiencia o disminución de la enzima hidroxilasa de fenilalanina que determina un incremento de las concentraciones séricas de ese aminoácido, se encuentran en riesgo de tener neonatos con discapacidad intelectual, microcefalia y defectos cardiacos. Las mujeres con PKU, que llevan una dieta baja en fenilalanina desde antes de la concepción y la respetan durante el embarazo, permiten que el riesgo para su neonato se reduzca hasta el observado en la población general. Deficiencias nutricionales Si bien se ha comprobado que muchas deficiencias nutricionales, en particular las vitamínicas, son teratogénicas en animales de laboratorio, la evidencia de la causa y los efectos específicos en el humano es más difícil de documentar. Un ejemplo corresponde al cretinismo endémico, que deriva de la deficiencia de yodo, y se caracteriza por un desarrollo mental y un crecimiento físico deficientes. Evidencia reciente también señala que las dietas con deficiencia de metilos alteran la expresión de los genes con impronta y pudieran dar origen a defectos congénitos y ciertas enfermedades, como el cáncer en la vida posnatal. Por último, estudios recientes muestran que la nutrición materna deficiente antes y durante el embarazo contribuye al bajo peso al nacer y los defectos congénitos, y que la inanición durante la gestación se asocia con un incremento de dos a tres veces la incidencia de esquizofrenia en los hijos. Obesidad La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en Estados Unidos y casi se duplicó en los últimos 15 años. Entre 2007 y 2008 más de una tercera parte de las mujeres en edad reproductiva padecía obesidad (índice de masa corporal >30). La obesidad previa al embarazo se relaciona con la duplicación del riesgo de tener un neonato con algún defecto del cierre del tubo neural. La etiología del fenómeno no se ha identificado, pero pudiera vincularse con las alteraciones del metabolismo materno re lacionadas con la glucosa, la insulina u otros factores. La obesidad previa al embarazo también intensifica el riesgo de tener un recién nacido con un defecto cardiaco, onfalocele y anomalías con génitas múltiples. Hipoxia La hipoxia induce malformaciones congénitas en una gran variedad de experimentos en animales. Queda por confirmar si esto mismo es válido para los humanos. Si bien los niños nacidos a gran altitud relativa suelen tener menor peso y ser más pequeños que los que nacen cerca o al nivel del mar, no se ha observado algún incremento de la incidencia de malformaciones congénitas. Además, las mujeres con cardiopatía cianótica a menudo tienen neonatos pequeños, pero por lo general sin malformaciones congénitas evidentes. Metales pesados Hace varios años los investigadores de Japón observaron que cierto número de mujeres que llevaban dietas integradas ante todo por pescado tenía hijos con síntomas neurológicos múltiples similares a los de la parálisis cerebral. La exploración adicional reveló que el pescado contenía una concentración excesiva de mercurio orgánico, que era desechado por grandes industrias en la bahía de Minamata y otras aguas costeras de Japón. Muchas de las mujeres no mostraban síntomas, lo que revela que el feto es más sensible al mercurio que la madre. En Estados Unidos se hicieron observaciones similares cuando se alimentaron cerdos con semilla de maíz tratada con un fungicida que contenía mercurio, y después la carne fue consumida por mujeres embarazadas. Del mismo modo, en Irak, varios miles de recién nacidos fueron afectados una vez que sus madres consumieron granos tratados con fungicidas mercuriales. El plomo se ha relacionado con un incremento de los abortos, retraso del crecimiento y trastornos neurológicos. Teratogénesis mediada por el varón Diversos estudios han indicado que la exposición a sustancias químicas y agentes de otros tipos, como etilnitrosourea y radiación, pueden inducir mutaciones en las células germinales masculinas. Investigaciones epidemiológicas han vinculado la ocupación paterna y las exposiciones ambientales a mercurio, plomo, solventes, alcohol, tabaquismo y otros compuestos con el aborto espontáneo, el peso bajo al nacer y los defectos congénitos. La edad paterna avanzada es un factor para el incremento del riesgo de ciertos tipos de defectos congénitos estructurales, síndrome de Down y mutaciones autosómicas dominantes de novo. En relación con las mutaciones, los hombres transmiten un mayor número de mutaciones a sus hijos que las mujeres, y la edad del padre es el factor dominante en la determinación del número de mutaciones de novo en los niños. Así, la edad a la cual los hombres se reproducen puede afectar en gran medida la tasa de cambio genómico en la población, de tal modo que a mayor edad del varón el riesgo de tener descendencia con alguna mutación es mayor. Incluso la transmisión de la toxicidad mediada por el padre es posible por medio del líquido seminal y por la contaminación en el entorno del hogar causada por productos químicos llevados a casa por el padre en su ropa desde el sitio de trabajo.